摘要：COVID-19是高死亡率的大流行病。 发展有效的预防和治疗是当务之急。 我们回顾了SARS-CoV-2患者的TH17反应，并提出了FDA批准的JAK2抑制剂Fedratinib来降低具有TH17型免疫特征的患者的死亡率。

关键词：COVID-19  SARS-CoV-2  细胞因子风暴  TH17  JAK2抑制剂

COVID-19（以前称为2019-nCoV）是一种新型的冠状病毒疾病，具有很高的死亡率，并以大流行性疾病的形式出现。 自从在中国首次爆发以来，COVID-19已传播到102个国家/地区。截至2020年3月8日，在105,586例确诊病例中，COVID-19导致3,584例死亡。目前还没有针对COVID-19的治疗方法。目前的治疗主要是有症状的。迫切需要开发有效的预防和治疗方法，特别是对于危及生命的严重病例。COVID-19是由严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的。 许多COVID-19患者发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），导致肺水肿和肺衰竭，并有肝，心和肾损伤。这些症状与细胞因子风暴有关，显示血清 IL-1β, IL-2, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IFNγ, TNFα, IP10, MCP1, MIP1A 和MIP1B水平升高。与非ICU患者相比，ICU患者的IL-2，IL-7，IL-10，G-CSF，IP10，MCP1，MIP1A和TNFα的水平更高。其中，几种细胞因子与TH17型反应有关。IL-1β和TNFα（TH17和TH1细胞高表达TNFα），均能促进TH17反应以及血管通透性和渗漏。TH17细胞本身会产生IL-17，GM-CSF（GM-CSF主要与人类TH1细胞相关），IL-21和IL-22（目前尚无关于IL-21和IL-22的数据）。IL-17对诱导细胞因子G-CSF，IL-1β，IL-6，TNFα（负责粒细胞生成和中性粒细胞募集）具有广泛的促炎作用。趋化因子KC，MIP2A，IL-8，IP10，MIP3A（吸引和募集更多的免疫浸润剂）； 和基质金属蛋白酶（参与组织损伤和重塑）。 IL-17（和GM-CSF）在驱动小鼠自身免疫炎症中起重要作用。 需要IL-21以STAT3依赖性方式维持TH17细胞和生发中心反应。已知IL-22与IL-17和TNFα协同作用，可在粘膜器官中诱导抗菌肽。除抗菌肽外，IL-22还上调粘蛋白、纤维蛋白原、抗凋亡蛋白、血清淀粉样蛋白A和LPS结合蛋白。因此，IL-22可能有助于形成富含粘蛋白和纤维蛋白的危及生命的水肿，见于SARS-CoV-22和SARS-CoV患者。许等人研究结果表明，严重COVID-19患者外周血CCR4+CCR6+TH17细胞数量显著增加，进一步支持TH17型细胞因子风暴。在MERS-CoV和SARS-CoV患者中也观察到TH17（以及TH1）反应增强或IL-17相关通路增强。在MERS-CoV患者中，IL-17升高，IFNγ和IFNα降低，其预后比逆转表型差。 大流行性H1N1流感病毒也会引起强烈的TH17（和TH1）反应。在小鼠模型中，H1N1以IL-17依赖的方式引起急性肺损伤。总的来说，TH17型反应参与了包括SARS-CoV-2在内的肺部病毒感染中的细胞因子风暴，导致组织损伤并可能促进肺水肿；靶向TH17途径可能有利于TH17显性免疫的患者。

由于开发用于治疗COVID-19的特定药物将花费数年时间，因此重新利用目前市场上出售的药物将提供宝贵的机会。有几种基于抗体的TH17阻滞剂（抗IL-17、抗IL-17R和抗IL-12/23p40）可用。然而，基于抗体的治疗昂贵且仅具有狭窄的作用范围。 目前临床试验中的几种RORγt（和RORα）抑制剂有望在不久的将来成为TH17阻断剂。在此，我们提出了一种抑制TH17反应的替代方法。转录因子STAT3介导IL-6和IL-23信号，促进TH17细胞的初始分化和效应器功能。IL-6和IL-23通过JAK2激活STAT3（IL-6也使用JAK1），而IL-21通过JAK1和JAK3激活STAT3（以及STAT1和STAT5）。我们假设JAK2抑制剂可以用来限制现有TH17细胞的促炎功能。

除JAK2抑制剂外，几种FDA批准的STAT3抑制剂也很有希望，但可能会影响B细胞中的IL-21信号。I型干扰素在抗病毒免疫中很重要，但是I型干扰素使用JAK1和TYK2激活STAT1和STAT2。因此，特定的JAK2抑制剂不会破坏I型干扰素的信号。

我们测试了Fedratinib（SAR302503，TG101348），这是一种获FDA批准用于骨髓增生性肿瘤的JAK2抑制剂，可检测TH17细胞因子的产生。Fedratinib对JAK2有特异性，但不影响JAK1、JAK3和TYK2。我们发现Fedratinib治疗降低了鼠TH17细胞IL-17的表达，当添加IL-23时，这种抑制作用甚至更明显。此外，Fedratinib还抑制TH17细胞IL-22的表达。此外，Fedratinib对IL-21表达的影响很小，提示Fedratinib并不影响IL-21介导的B细胞功能。此外，GM-CSF还利用JAK2传递信号，因此JAK2抑制剂也会抑制GM-CSF的功能。在多发性硬化的小鼠模型中，TH17和TH1驱动的自身免疫性脑疾病，在疾病诱导期间皮下注射JAK2抑制剂tyrphostin B42，大大降低了疾病的严重程度。

总之，JAK2抑制剂Fedratinib可以抑制几种TH17标志性细胞因子的产生，因此有望在COVID-19和其他严重病毒感染中预防TH17相关细胞因子风暴的恶化结果。JAK2抑制剂也可用于抗病毒药物和支持治疗的联合应用。由于JAK2的抑制是可逆的，在疾病从严重到危重转变之前或在关键阶段使用这种抑制剂的短暂治疗不会影响TH17对先天免疫反应和对细胞外病原体的免疫所必需的反应。

原文出自：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1684118220300657