摘要：外源性物质首次进入机体的器官后，肺中的外源性代谢是对于有意或无意（如工作场所和环境化合物）进入该器官的吸入性化合物（如药物）至关重要。另外，在肺中优先或排他地发生的针对外源性物质的局部代谢通过吸入以外的途径进入生物体的有利或毒性作用也很重要。本文收集的数据表明，细胞色素P450在所有被调查物种和体外模型中的活性普遍较低。其他氧化还原酶可能更重要，但尚未进行大量研究。除了UGT葡萄糖醛糖基转移酶通常非常低外，II期酶通常较高。在可获得的数据范围内，猴子肺部的异源代谢接近于人肺中的异源代谢。 但是，很少有数据可用于此比较。其次是小鼠和大鼠的肺，最后是兔。在人类体外模型中，培养的原代细胞，如肺泡巨噬细胞和II型肺泡细胞以及A549细胞系，似乎是可以接受的。但是，（1）这种归纳表示由于缺乏可比较的数据而导致的暂时性过度简化； （2）对于不同的酶，单个物种/模型的相对适用性有所不同； （3）当有更多数据可用时，从这些比较中得出的结论很可能会改变。

关键词：外源代谢  肺   细胞色素P450    实验动物  体外模型

简介：从本综述中收集的数据和本综述末尾表11中的总结可以看出，只要不同的酶决定性地参与所考虑的化合物的代谢，选择适当的系统将是不同的。由于所述化合物的不同性质可能取决于不同的代谢物或母体化合物的去除程度，因此可能需要不同的系统来研究不同的性质，即使对于一个给定的化合物也是如此。哺乳动物的肺是一个非常复杂的器官，具有许多小室和40多种不同的细胞类型。从本文收集的数据可以看出，外源代谢酶在这些不同的细胞室和细胞类型中的模式是不同的。目前可用于识别个别实验动物物种或人体体外模型在模拟人肺情况方面的相对适宜性的大多数信息来自整个器官肺，例如肺匀浆和部分肺。这些酶水平和/或活性在癌变过程中以及癌细胞中的变化以及多态性及其对癌症易感性的影响已被排除在本综述之外，并且可能成为未来综述的主题。（1） 一些肺异种代谢酶如细胞色素P450（CYPs）的活性很低，因此很难精确测定。（2） 本审查中引用和/或表格中提出的许多活动源自原始出版物，其中没有说明给定的速率是否在确定的线性条件下进行了适当的测试。因此，并非所有呈现的值都是可比的。因此，明智的做法是将本次审查中引用的数值视为仅表示高、中、低或未观察到的活动。类似的考虑也适用于低活性和无活性，因为在大多数“零活性”情况下，检测限不是由作者给出的，并且一个作者给出的低活性数字实际上可能低于另一个作者给出的零活性。每一个外源代谢酶家族/超家族在其第一次出现的时候都会被简要介绍。

大鼠肺中的外源代谢酶：细胞色素P450：细胞色素P450是哺乳动物肝脏和一些肝外组织中主要的外源性代谢氧化还原酶。CYP还原酶：朱等人（1985）在大鼠肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞以及支气管上皮细胞和平滑肌细胞、I型上皮细胞和巨噬细胞中发现了CYP4A mRNA。Hellmold（1993）等人报道了CYP4A2和CYP 4A8在大鼠肺中的表达。Zeldin等人（1996）在大鼠肺中发现了CYP2J3 mRNA。Lake等人（2003）在精确切割的大鼠肺切片中，通过暴露于BNF（β-萘酚黄酮）、aroclor 1254或BP诱导CYP1A1 mRNA（高达8.3倍）。盖特等人（2006）报告了大鼠暴露于沥青烟雾后，大鼠肺中的CYP1A1和1B1显著增加（26-2203倍），CYP2F2 mRNA水平显著降低（2.4倍）。

非CYP氧化还原酶

黄素依赖性单加氧酶（FMO）：FMO发生在哺乳动物的肝脏中，似乎是肝外组织中重要的异种代谢代谢氧化还原酶，后者可能比CYP更重要。 然而，它们的底物特异性仅限于软亲核中心，最显著的是将异生物分子中的氮和硫原子转化为N-氧化物和S-氧化物。Sukumaran（2011）等人报告了大鼠肺中存在FMO2和FMO3 mRNA及其昼夜水平的变化。

NAD（P）H：醌氧化还原酶（NQO）：NQO通过直接2电子还原避免半醌自由基作为主要代谢产物，从而防止醌毒性。NQO将羰基官能团转化为羟基官能团，通常用作葡萄糖醛酸基转移酶和/或磺基转移酶结合的底物，然后促进排泄。 NADH或NADPH可以用作还原当量。盖特（2006）等人报告了大鼠暴露于沥青烟雾后肺中NQO1 mRNA显著增加（6.7倍）。

乙醇脱氢酶（ADH）：ADHs将醇转化为醛或酮。 乙醇被ADH转化为乙醛，这主要负责乙醇的急性毒性。 NAD用作电子受体。醛脱氢酶（ALDH）：ALDH将醛转化为相应的羧酸。 此步骤通常代表解毒。醛氧化酶（AO）：AO通过同时形成过氧化氢催化醛转化为羧酸。它使用分子氧作为电子受体。

结合酶

谷胱甘肽S-转移酶（GST）：GST将亲电反应的外源化合物转化为其谷胱甘肽（GSH）结合物。 这通常是解毒的，但是在某些情况下是致毒的。葡萄糖基转移酶：UGTs将具有适当取代基（主要是羟基，有时是氨基，巯基或羧基）的外源化合物转化为葡萄糖醛酸盐。这通常是解毒，但在某些情况下（例如“酰基迁移”）致毒。

兔肺中的外源代谢酶：细胞色素P450：兔肺组织中CYP4B1 mRNA的表达明显高于肝脏等其他组织。CYP及其相关蛋白的表达：Serabjit Singh等人（1980）在兔肺Clara（Club）细胞中观察到CYP还原酶蛋白。CYP还原酶在兔肺Clara细胞中的定位比在II型肺泡巨噬细胞中含有更高。兔I型肺细胞和内皮细胞未见CYP还原酶蛋白表达。CYP1A1和CYP1A2蛋白在家兔肺组织中均未检测到，但在支气管、细支气管上皮、肺动脉、静脉和毛细血管内皮细胞中，TCDD均能诱导CYP1A1和CYP1A2蛋白的表达。兔肺泡巨噬细胞中CYP1A1含量较低。在兔Clara细胞和I I型肺细胞、支气管和细支气管上皮甚至I型肺细胞中观察到CYP2B4。在Clara细胞中CYP2B4的相对含量较高，而在支气管和细支气管的纤毛上皮细胞中CYP2B4的相对含量较低。CYP4B1在Clara细胞、支气管纤毛细胞和细支气管纤毛细胞、II型肺细胞和毛细血管内皮细胞中的含量最高，但在II型肺细胞中没有。非CYP氧化还原酶：黄素依赖性单加氧酶（FMO）、醛酮还原酶（AKR）。水解酶：环氧水解酶（EH）：微粒体环氧水解酶（mEH，也称为EPHX1）、可溶性环氧水解酶（sEH，也称为EPHX2）。

金黄地鼠肺中的外源代谢酶：细胞色素P450（CYP）：Lorenz等人（1984）证实金黄地鼠肺微粒体有效地催化了广谱CYP底物7-乙氧基香豆素的脱乙基，比小鼠肺微粒体慢约5倍，与大鼠肺微粒体相似，但比人肺微粒体快100倍以上。金黄地鼠肺Clara（Club）细胞很早就被确定为CYP依赖的共价结合的主要位置。Paolini等人（1995）报道了金黄地鼠肺中存在的CYP2B依赖性PROD活性，以及几种化合物（苯巴比妥钠、巴比妥钠、环磷酰胺）对其的诱导作用。结合酶：谷胱甘肽S-转移酶（GST）、磺基转移酶（SULT）。

豚鼠肺中的外源代谢酶：细胞色素P450（CYP）：Bilimoria等人（1977）在豚鼠肺中观察到的总匀浆AHH活性，在动物暴露于香烟烟雾后，AHH活性显著降低（约50%）。

猪肺中的外源代谢酶：细胞色素P450（CYP）：在猪肺中观察到CYP1A1和CYP1A2转录物。猪CYP2B22（与人CYP2B6同源，81%核苷酸同源）mRNA在猪肺中的组成性表达水平高于肝脏。CYP2D25（与人CYP2D6同源，83%核苷酸同源）在猪肺低水平表达。猪肺组织中存在CYP3A22、3A29和3A46 mRNA，但其表达水平远低于肝脏。结合酶：谷胱甘肽S-转移酶（GST）。

犬肺中的外源代谢酶：细胞色素P450（CYP）：Visser等人（2017）在犬肺中观察到CYP2B11转录物的表达和其他外源代谢酶mRNAs的最低表达。在犬肺中观察到几种外源性化合物的CYP催化单氧合反应。水解酶：环氧水解酶（EH）。结合酶：谷胱甘肽S-转移酶（GST）。

猴肺中的外源代谢酶：绒猴：细胞色素P450（CYP）：Uehara等人（2018）在绒猴肺中观察到高表达的CYP2F1转录物，远高于任何其他研究器官（肝、肾、空肠、脑）。通过免疫印迹，发现绒猴肺中的CYP2F1蛋白与人CYP2F1抗体交叉反应。在绒猴肺微粒体中，他们观察到几种原型CYP底物的催化活性，包括香豆素、7-乙氧香豆素、2-/4-联苯，但不包括氯唑沙宗。

食蟹猴：细胞色素P450（CYP）：Uehara等人（2018）在食蟹猴肺中证实了CYP2F1转录本的高表达。在食蟹猴肺微粒体中，他们观察到几种典型的CYP底物的催化活性，包括香豆素、7-乙氧香豆素、2-/4-联苯，但不包括氯唑沙宗。

原文出自：https://link.springer.com/article/10.1007/s00204-019-02602-7