摘要：自2019年12月以来，中国已报道了严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染及其引起的2019年冠状病毒疾病（COVID-19）。超过16%的患者出现急性呼吸窘迫综合征，病死率约为1%-2%。目前还没有具体的治疗报告。在此，我们研究了法匹拉韦（FPV）与洛匹那韦（LPV）/利托那韦（RTV）治疗COVID-19的疗效。实验室确诊的COVID-19患者接受口服FPV（第1天：1600毫克，每天两次；第2-14天：600毫克，每天两次）加上雾化吸入干扰素（IFN）-α（500万U，每天两次）被纳入本研究的FPV组，对照组包括接受LPV/RTV（第1-14天：400 mg/100 mg，每日两次）加IFN-α雾化吸入（500万U，每日两次）治疗的患者。比较两组的胸部计算机断层扫描（CT），病毒清除率和药物安全性的变化。 对于FPV组的35例患者和对照组的45例，两个组之间的所有基线特征均具有可比性。FPV组比对照组病毒清除时间短（中位数，4（2.5-9）d与11（8-13）d，P<0.001）。与对照组相比，FPV组的胸部影像学也有显著改善，改善率分别为91.43%和62.22%。在对潜在的混杂因素进行调整之后，FPV组在胸部成像方面也显示出明显更高的改善率。多变量Cox回归分析显示FPV与病毒清除速度有关。此外，FPV组的不良反应少于对照组。在这项开放非随机对照研究中，FPV对COVID-19的治疗效果在疾病进展和病毒清除方面明显优于对照组。这些结果应该是制定防治SARS-CoV-2感染的标准治疗指南的重要信息。

关键词：法匹拉韦  COVID-19  SARS-CoV-2  抗病毒治疗  非随机对照试验

入选标准：所有接受FPV和对照组研究的患者均接受资格标准评估。纳入标准包括：16-75岁；呼吸道或血液样本新冠状病毒检测呈阳性；发病至入院时间小于7d；愿意在研究期间和治疗后7天内采取隔离措施。吃药片无困难。排除标准包括：严重的临床状况（满足以下标准之一：静息呼吸频率大于每分钟30次，氧饱和度低于93％，氧合指数（OI）<300 mmHg（1 mmHg = 133.3 Pa）， 需要ICU监测和治疗的其他器官的呼吸衰竭，休克和/或其他器官的合并衰竭）; 慢性肝肾疾病并达到晚期；既往对FPV或LPV/RTV过敏史；孕妇或哺乳期妇女；妊娠试验阳性的育龄妇女、母乳喂养、流产或分娩后2周内；目前或过去28天参与了另一项针对SARS-CoV-2治疗的临床试验。

试验治疗

口服FPV（海正药业，每片200毫克）。 在第1天每天两次，剂量为1600 mg，在第2-14天每天两次，剂量为600 mg。 口服给予LPV / RTV（AbbVie Inc.，每片200 mg / 50 mg）。剂量为LPV 400 mg / RTV 100 mg，每天两次。 FPV和LPV / RTV均持续进行，直到确认病毒清除或直到14天为止。此外，所有受试者每天吸入两次IFN-α1b 60微克（北京三元基因药业股份有限公司，每瓶30微克）。标准护理包括吸氧，口服或静脉补液，电解质校正，退热药，止痛药和止吐药。

 疗效测定

治疗后第14天通过病毒清除时间和胸部CT扫描改善率来评价治疗效果。治疗后第4、9和14天进行胸部CT扫描，波动为2d。使用两名对分组一无所知的医学诊断放射技师对CT结果进行分级和评分。CT表现分为三级：1级为正常混浊，2级为毛玻璃混浊，3级为实变。根据受影响肺实质的分布情况，采用一种改进的方法，对每个患者共有6个肺区的每个肺区在以下量表上进行评分：0为正常，1为25%异常，2为25%-50%异常，3为50%-75%异常，4为75%异常。然后将肺实质分布的四点标度乘以上述放射学标度。所有区域的分数相加作为最终累积总分，数值范围为0到72。胸部CT的“改善”定义为总累积得分低于用药前； “更差”的定义为总累积得分高于用药前； 而“恒定”的变化定义为总累积得分与治疗前相同。

图1。56岁女性患者FPV组COVID-19的胸部CT评分。（a–c）显示在FPV治疗前获得的部分CT图像，根据评分方法，这些图像的评分为15分。（d–f）显示FPV治疗后第12天获得的部分CT图像，评分为6分。

如前所述，通过实时定量聚合酶链反应（qPCR）方法检测SARS-CoV-2。“病毒清除”的定义是在24小时内连续出现两次qPCR检测阴性结果。

结果： 患者和基线分析 

共筛选了91名实验室确认的COVID-19名患者，这些患者在2020年1月24日至30日期间开始接受LPV/RTV治疗，其中45名符合本研究的对照组。所有入选患者均完成治疗，并在治疗开始后随访14d。比较FPV组和对照组的所有基线特征。两组的基线特征之间没有显著差异。

对抗病毒治疗的反应

给出了两种抗病毒治疗直至病毒清除为止的时间的Kaplan-Meier生存曲线。接受FPV治疗的患者（指定为A组）病毒清除的中位时间估计为4d（IQR:2.5–9），明显短于对照组（设计为B组）患者的11d（IQR:8–13）。

接受治疗的COVID-19患者胸部CT改变：非参数Mann-Whitney U检验用于确定两种不同治疗对胸部CT改变反应的差异的显著性。同时，比较两组患者治疗后第4、9、14天胸部CT改变的改善率。在第4天和第8天，两组的改善率没有显著差异。然而，在治疗后14天，FPV组胸部CT改变的改善率明显高于对照组。根据病毒脱落时间将患者分为两组。治疗后第14天，7d内病毒清除组的胸部CT改变改善率明显高于7d后病毒清除组。

图4 治疗后14天病毒脱落时间及胸部CT改善情况。

胸部CT变化的多因素分析 

单因素分析中的显着变量如下：抗病毒治疗以及是否发烧。进行了多因素logistic回归分析，以确定影响胸部CT变化的独立因素。我们选择胸部CT的变化（0=无变化或更糟，1=改善）作为因变量，选择单变量分析中有意义变量（包括年龄、基础疾病和基线疾病的严重程度）作为自变量。结果表明，模型中存在两个具有统计学意义的因素：抗病毒治疗和发烧。这意味着在控制了混杂因素后，抗病毒治疗和发热是影响胸部CT的独立因素。经FPV治疗的患者胸部CT有较大改善。

 病毒清除率的多元分析

在进行多变量分析之前，采用log-rank检验和单变量Cox回归进行单变量分析；单变量分析中的显著变量如下：抗病毒治疗、白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、中性粒细胞、T淋巴细胞计数和发病到进行治疗时间。采用多变量Cox回归模型探讨影响病毒清除率的独立因素。影响因素如下：T淋巴细胞计数和抗病毒治疗。 这意味着在我们控制其他混杂因素后，治疗和T淋巴细胞计数是影响病毒清除率的独立因素。 结果表明，与LPV / RTV相比，FPV对病毒清除的影响更大。

用药后不良反应

FPV组的不良反应总数为4例（11.43%），明显少于对照组的25例（55.56%）。FPV组两个病人腹泻，一个肝损伤，还有一个食欲不振。同时，对照组有腹泻5例，呕吐5例，恶心6例，皮疹4例，肝损伤3例，胸闷心悸2例。

讨论：本研究探讨FPV与LPV/RTV对COVID-19治疗的影响。结果发现，FPV与病毒清除速度和胸部影像学改善率有关。这些结果表明，与LPV/RTV相比，FPV对COVID-19的治疗效果明显优于LPV/RTV。FPV，是一种新型的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，在治疗流感和埃博拉病毒方面具有良好的疗效。最近，一份来自Wang等人的报告表明FPV和remdesivir均能有效降低SARS-CoV-2的体外感染（EC50=61.88μmol·L^-1，CC50>400μmol·L^-1，SI>6.46）。证实了FPV是COVID-19的有效治疗方法。

目前的研究还发现，早期病毒清除有助于改善第14天的胸部成像。这一发现提示，SARS-CoV-2的抑制可能是该病病情改善的基础，FPV通过抑制SARS-CoV-2来控制COVID-19的病情进展。直到最近，COVID-19的发病机制还没有很好的阐明。由于SARS-CoV-2的感染被认为是自限性的，以全身炎症反应为特征，因此，世卫组织和国家卫生健康委员会主要推荐对症和支持性治疗。这一描述与MERS-CoV相似，MERS-CoV常采用非特异性治疗干预以预防严重的发病率和死亡率。抗病毒药物将如何有助于控制这种疾病是有争议的。尽管已经有许多针对COVID-19抗病毒药物的注册临床试验，但治疗的时间、持续时间和研究终点尚未统一。本研究以病毒清除时间为主要指标，评价FPV对SARS-CoV-2的抗病毒作用，并成功地确定了FPV的有效性。本研究的局限性在于病毒滴度与临床预后之间的关系没有很好的阐明。今后的研究可以更多地关注这一点。

对照组的不良事件比实验组多，与LPV/RTV治疗艾滋病的不良事件相似。值得一提的是，本研究中FPV的治疗时间是用于流感治疗的两倍。然而，实验组的不良反应是罕见且可耐受的，并且没有一个病人需要停止FPV治疗。这些结果似乎表明，必要时可延长FPV的治疗时间。SARS-CoV-2感染目前已迅速蔓延到世界各地。目前尚无有效的治疗方法。目前的任务是进行一项精心设计的试验，根据大量证据确定有效的治疗方法。

在这项非随机对照试验的初步研究中，我们发现FPV对COVID-19在疾病进展和病毒清除方面表现出显著的治疗效果；此外，我们引入病毒清除时间作为实验性抗病毒治疗的主要终点，并证明它是临床终点的替代物，这将有助于设计COVID-19的研究。

原文出自：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095809920300631

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