摘要：本文基于推测的发病机理，总结了褪黑素可能对减轻COVID-19症状的益处。最近爆发的COVID-19已经成为一种流行病，数以万计的病人受到感染。基于临床特征，病理学，由高度同质的冠状病毒或其他病原体引起的急性呼吸系统疾病的发病机理，证据表明过度的炎症，氧化和过度的免疫反应很可能是导致COVID-19病理的原因。这会导致细胞因子风暴，并随后发展为急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）并出现死亡。褪黑素是一种著名的抗炎和抗氧化分子，可抵抗由病毒和其他病原体引起的ALI / ARDS。褪黑素通过减少血管通透性、焦虑、镇静和改善睡眠质量对危重病患者有效，这也可能有助于改善COVID-19患者的临床疗效。值得注意的是，褪黑素具有很高的安全性。 有大量数据表明褪黑素可限制病毒相关疾病，并且可能对COVID-19患者有益。 需要进行额外的试验和临床研究以证实这一推测。

关键词：COVID-19  SARS-Cov-2  褪黑素  氧化还原  细胞因子  免疫调节

简介：冠状病毒（CoV）是同时感染人类和动物的RNA病毒。 这种感染涉及呼吸系统，胃肠道和中枢神经系统。严重的急性呼吸综合症冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）具有传染性和致死性，在过去的二十年中已造成数千人死亡。褪黑素是一种生物活性分子，具有一系列促进健康的特性； 褪黑素已成功用于治疗睡眠障碍，神志失常，动脉粥样硬化，呼吸系统疾病和病毒感染。先前的研究已证明褪黑素在减轻病毒，细菌，辐射等引起的急性呼吸应激中的积极作用。本文综述了褪黑素对COVID-19诱导的肺炎、急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的辅助治疗作用。

COVID-19的发病机制和褪黑素使用的原理：

据报道，感染SARS-CoV-2的COVID-19患者出现发烧，干咳，肌痛，疲劳和腹泻等，其症状随患者年龄而有所不同。在某些情况下，疾病的严重发展会在几天内导致ALI / ARDS，呼吸衰竭，心力衰竭，败血症和心脏骤停。COVID-19轻症患者（在肺癌手术时被追溯发现患有COVID-19）的肺标本的病原学检查显示有水肿，蛋白样渗出物和球状物、斑片状炎性细胞浸润和形成中度的透明膜。在一例死于重症ARDS的COVID-19患者死后评估中，受感染的肺标本显示双侧弥漫性肺泡损伤，伴有水肿、肺细胞脱落和透明膜形成。

尽管这些病理仅在少数病例中报告，但其结果确实与SARS和MERS引起的肺炎病理特征相似。SARS冠状病毒、MERS冠状病毒和SARS-CoV-2属于β冠状病毒家族成员。在SARS-CoV和MERS-CoV感染的动物模型中，明显的炎症和免疫反应可能会激活“细胞因子风暴”，并诱导上皮细胞和内皮细胞凋亡。 随后，随后出现血管渗漏，异常的T细胞和巨噬细胞反应并诱导ALI / ARDS甚至死亡。

根据受感染肺的基因同源性和病理特征，我们预测COVID-19患者中也存在细胞因子风暴。较SARS患者相比，COVID-19患者血液中白细胞介素1β（IL-1β）、干扰素γ（IFN-γ）、干扰素诱导蛋白10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和IL-4、IL-10均显著升高。这表明在冠状病毒的发病机理上与SARS和MERS有潜在差异。在低蛋白血症、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和CD8+T细胞百分比降低的COVID-19患者中也存在潜在的免疫功能抑制。最近的报告表明，在一些COVID-19患者中，尽管病毒核酸检测呈阴性，但有时仍表现出高水平的炎症。使用赛妥珠单抗（TNF阻断剂）和其他抗病毒治疗的临床试验可能对COVID-19患者产生有益的影响。总之，这一发现表明炎症是COVID-19患者的主要特征。因此，我们假设过度炎症、免疫系统低下和活化的细胞因子风暴是COVID-19发病的重要原因。

在冠状病毒感染的早期，树突状细胞和上皮细胞被激活，表达一系列促炎细胞因子和趋化因子，包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-α/β、肿瘤坏死因子（TNF）、CC基序趋化因子3（CCL3）、CCL5、CCL2和IP-10等。这些都在免疫系统的控制下。因此，这些细胞因子和趋化因子的过度表达有助于疾病的发展。由T-helper-2（Th2）产生的IL-10具有抗病毒性。有趣的是，COVID-19患者有时IL-10水平明显升高。这是COVID-19感染的一个特征还是药物治疗的结果尚不清楚。炎性反应的放大将促进受影响细胞的细胞凋亡或坏死，这将进一步加剧炎症，随后增加血管的通透性以及炎性单核细胞，巨噬细胞和中性粒细胞在肺泡中的异常积累。这种恶性循环会加剧这种情况，因为失去了免疫反应的调节，进一步激活了细胞因子风暴，从而导致可怕的后果。与冠状病毒相关的这种假定的“细胞因子风暴”病理学也得到了实验性SARS-CoV模型的支持，其中一个模型显示ALI的严重程度伴随着炎症相关基因的表达升高而不是病毒滴度的增加。在另一种情况下，IFN-α/β受体的消融或炎性单核细胞/巨噬细胞的耗竭导致宿主的冠状病毒存活率显着提高，而病毒载量没有变化。两种情况都表明，与病毒载量无关，CoV诱导的ALI / ARDS涉及潜在的放大机制。 如果在COVID-19中也存在类似的病理情况，则通过靶向该过程中的几个关键步骤来减轻细胞因子风暴，可能会带来更好的结果。

由于褪黑素具有抗炎，抗氧化和增强免疫功能，因此具有间接的抗病毒作用。有些情况下，褪黑素可抑制病毒感染的特征。 在中枢神经系统被病毒（例如脑炎）感染的小鼠中，褪黑素的使用可减少病毒血症、减少瘫痪和死亡以及减少病毒载量。在以往的呼吸道合胞病毒模型中，褪黑素可减轻急性肺氧化损伤、减少促炎性细胞因子的释放和炎性细胞的募集。褪黑素的抗炎、抗氧化、免疫增强作用支持其潜在的抑制COVID-19感染。

图1、COVID-19的发病机制及褪黑素的潜在辅助作用。假设肺部感染了SARS-CoV-2，免疫反应受到抑制，炎症增加和持续的过度氧化应激，这导致细胞因子风暴的激活。随后可能发生ALI/ARDS，并伴有一系列并发症，其结果因疾病的严重程度而异。褪黑素可能在免疫系统、炎症和氧化应激的调节中发挥辅助药物作用，为ALI/ARDS及相关并发症的治疗提供支持。ALI:急性肺损伤；ARDS:急性呼吸窘迫综合征。

褪黑素与抗炎：褪黑素通过多种途径发挥抗炎作用。在脓毒症诱导的ALI中，适当调节SIRT1可减轻肺损伤和炎症，应用褪黑素可能有助于减轻肺损伤和炎症。核因子kappa-B（NF-κB）作为ALI的炎症介质，与炎症反应和氧化反应密切相关。褪黑素的抗炎作用涉及抑制ARDS中的NF-κB活化。据报道褪黑素下调T细胞和肺组织NF-κB的活化。NF-E2相关因子2（Nrf2）的刺激对于保护肺免受伤害至关重要。 在相关研究中，褪黑素诱导Nrf2的上调，对肝保护，心脏保护等具有治疗作用。Nrf2是否参与CoV诱导的ALI尚不清楚，但SIRT1、NF-κB和Nrf2的密切相互作用表明它们参与了CoV诱导的ALI/ARDS。因此，数据支持褪黑素潜在的抗炎作用。炎症通常与细胞因子和趋化因子的产生有关，而褪黑素则导致促炎细胞因子的减少。TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8，以及抗炎细胞因子IL-10的水平升高。然而，当褪黑素在高剂量或在抑制免疫条件下使用时，可能会引起促炎细胞因子IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ的增加，这可能会引起人们对其潜在促炎作用的一些担忧。相反，在ALI感染模型中，褪黑素具有抗炎和保护作用。

褪黑素与抗氧化

褪黑素的抗氧化作用通过上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶）和下调促氧化酶（如一氧化氮合酶）协同其抗炎作用，还可能直接与自由基相互作用，发挥自由基清除剂的作用。病毒感染及其复制不断产生氧化产物。在SARS诱导的ALI模型中，氧化型低密度脂蛋白通过Toll样受体4（TLR4）/NF-kB信号产生过量IL-6肺泡巨噬细胞而激活先天性免疫反应，从而导致ALI。TLR4是先天免疫系统的受体，也是褪黑素的治疗靶标。在脑缺血，胃炎和牙周炎疾病模型中，褪黑素已通过TLR4信号传导证明了抗炎作用。褪黑素的抗氧化作用已在辐射，败血症和缺血再灌注引起的ALI中得到证实。在ALI/ARDS患者中，尤其是在病情进展和重症监护病房治疗的患者中，严重的炎症、低氧血症和高氧浓度的机械通气不可避免地增加了局部和系统的氧化剂生成。因此，我们推测过度氧化也可能与COVID-19有关。因此，应用褪黑素可能有助于控制冠状病毒感染者的炎症和氧化。

褪黑素与免疫调节：

吸入病毒并感染呼吸道上皮细胞后，树突状细胞吞噬病毒并将抗原呈递给T细胞。 通过杀死感染的上皮细胞来发挥效应T细胞的功能，并且细胞毒性CD8 + T细胞会产生并释放促炎细胞因子，从而诱导细胞凋亡。病原体（CoV）和细胞凋亡都会触发和增强免疫反应。细胞因子产生的加剧、免疫细胞的过度募集和不可控制的上皮损伤，对感染相关的ALI/ARDS形成恶性循环。COVID-19的临床特征提示外周血中性粒细胞、淋巴细胞和CD8+T细胞水平降低。褪黑素通过改善骨髓和其他组织中自然杀伤细胞，T和B淋巴细胞，粒细胞和单核细胞的增殖和成熟，对免疫系统发挥调节作用，并直接增强免疫反应。在巨噬细胞中，应用褪黑素后抗原呈递也增加，其中检测到补体受体3，MHC I类和II类以及CD4抗原的上调。

NOD样受体3（NLRP3）炎性小体是肺部感染过程中先天免疫反应的一部分。 包括病毒在内的病原体（尚未测试CoV）会触发NLRP3激活，从而加剧炎症。NLRP3在肺中的保护和损伤作用可能是平衡的。因此，在小鼠实验中，在感染早期抑制NLRP3可增加死亡率，而在感染高峰抑制NLRP3可起到保护作用。当炎症最严重时，支持在ALI / ARDS中使用褪黑素。 炎性小体NLRP3与感染引起的肺部疾病相关，包括甲型流感病毒，合胞体病毒和细菌。褪黑素调节NLRP3的功效已在放射线诱发的肺损伤，过敏性气道炎症以及氧气诱发的ALI和LPS诱发的ALI模型中得到证实，褪黑素通过抑制NLRP3的炎症反应，减少了肺内巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。

结论：在感染和相关并发症引起的呼吸系统疾病模型中反复证明了褪黑素作为辅助治疗用于COVID-19的抗炎，抗氧化，免疫反应调节的可能有益作用。褪黑素具有很高的安全性。尽管尚不清楚褪黑素在COVID-19患者中应用的直接证据，但在实验动物模型和人类研究中均已连续证明了其功效和安全性，可预测其对COVID-19患者是非常有益的。

原文出自：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320520303313#f0005

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