新型冠状病毒肺炎目前在全球的形势不容乐观，我们努力做好防控的同时也要加快对冠状病毒及该病毒引发的新冠肺炎疾病的研究。截至目前，关于流行病学和临床特征的研究不断累积，多数患者出现发热、咳嗽、腹泻等症状，但也有部分患者出现急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫、感染性休克等严重并发症。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第六版）》，其中关于重症、危重症患者诊疗的临床预警指标中提到：”重型、危重型患者常有炎症因子升高“。新冠病毒致死的主要原因之一，就是人体免疫系统过度激活导致的细胞因子风暴。

图1. 冠状病毒入侵机体的免疫过程及造成的机体损伤，图片来源丁香园修改

一、什么是细胞因子风暴？ 

细胞因子风暴（cytokine storm）是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子迅速大量的产生，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等，在学术上被称作“细胞因子风暴综合征CSS”。CSS是一种严重的危及生命的综合症状，标志着一种不受控制和功能失调的免疫反应，涉及淋巴细胞和巨噬细胞的持续激活和扩增，分泌大量的细胞因子，可能导致全身性炎症反应、多器官衰竭、高铁血红蛋白血症、急性呼吸窘迫综合征等疾病。

图2. 感染病毒后细胞因子风暴的发生过程，图片来源化工仪器网

二、细胞因子风暴是如何损伤机体的？

我们都知道，免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，具有识别和排除抗原性异物、与机体其他系统相互协调，共同维持机体内环境的稳定和生理平衡的作用。正常情况下，免疫系统是帮助机体清除感染，但是当免疫系统被激活到失去控制的时候，它就会伤害宿主，对机体进行猛烈的攻击。由于细胞因子是人体免疫系统抗击外源性感染的重要屏障之一，当病原侵入人体细胞后，细胞因子风暴就是一种求助信号，目的是让免疫系统全面出击，而引发的一场自杀式的行动，因此在消灭病原的过程中对自身也造成了非常大的伤害。首当其冲的是血管，细胞因子风暴使血管壁变得更容易穿透，令炎性物质浸润其他组织，扩大炎症范围，动静脉及毛细血管开始渗出血浆。同时因细胞因子风暴造成的一氧化氮大量释放，进一步破坏血管，同时，受损的内皮结构暴露，激活血液中的凝血因子，血小板异常聚集，使得正常的凝血功能遭到破坏，造成感染性休克。除此之外，过度的免疫反应中，免疫细胞会攻击人体自身细胞造成多器官衰竭，比如心脏，肾脏，肺脏等。

2005年Huang KJ 等人提出了SARS-CoV感染后可诱发大量IFN-γ相关的细胞因子风暴，该细胞因子风暴可能参与到SARS患者的免疫病理学损伤。2006年Jan-Inge Henter等人研究发现H5N1感染患者在临床上也会出现大量血细胞增多症、白细胞减少症和急性脑炎。2013年有研究团队提到H7N9急性期感染者的血清标本中，检测到细胞因子IP-10、MIG、MIP-1β、MCP-1、IL-6、IL-8和IFN-α升高。这些证据都表明，CSS是导致病毒感染后重症患者高死亡率的原因之一。

三、从细胞因子风暴角度挖掘新冠肺炎治疗新靶点

在本次疫情中，新冠病毒感染患者的肺部引发免疫反应，过量的免疫细胞和渗出液在肺部积累，拥塞气道加重患者缺氧，引发全身酸碱紊乱。当炎症失控波及全身，身体就如同浸泡在各种细胞因子，氧自由基，凝血因子，坏死组织等炎症介质的海洋里。

细胞因子是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。这里我们以干扰素为例，浅谈一下细胞因子在病毒感染的机体免疫系统中是怎样发挥作用的。

干扰素（IFN）是抵抗病毒感染的一道防线，浆细胞树突状细胞衍生的I型IFN对于控制病毒引起细胞病变至关重要，干扰素刺激基因（ISG）是诱导宿主内抗病毒状态的基因，它种类的多样性以及应用的广泛性，对病毒发病机理的研究提出了挑战。2014年，Vineet D. Menachery等人对致病性流感和SARS冠状病毒中ISG应答进行了分析，通过转录组学和蛋白质组学数据模型来对高致病性H5N1禽流感（HPAI）A病毒、2009年大流行的H1N1、SARS-CoV和MERS-CoV感染响应ISG进行比较，发现每种病毒对干扰素诱导的反应是不一样的。结合系统生物学和实验验证，鉴定了病毒控制免疫反应的策略，同时发现了通过IFN-I延迟产生的拮抗作用，并通过组蛋白的修饰来控制免疫应答的途径。延迟的IFN-I信号传导促进了致病性炎性单核巨噬细胞（IMM）的积累，导致肺细胞因子/趋化因子水平升高，血管渗漏和病毒特异性T细胞反应受损。IFN-α/β受体（IFNAR）或IMM损耗保护了小鼠免受致命感染，而不会影响病毒载量。这些结果表明，在感染致病性冠状病毒或其他呼吸道病毒的患者中，IFN-I和IMM可促进SARS-CoV致命感染，因此可将IFN-I和IMM作为潜在的治疗靶标。2011年，Yohichi Kumaki 等人证明了IFNα基因在SARS-CoV感染的小鼠模型中的保护作用和治疗用途。Lisa E. Hensley等人的研究发现重组人的IFN-β1α在体内能够有效抑制SARS冠状病毒的复制。

炎症因子是一把双刃剑，既可以保护机体，也会损伤集体，而炎症风暴后期，机体也相应会出现免疫反应亢进，同时又伴随着免疫功能低下。这是为细胞因子的抗炎和促炎作用，机体在正常情况下所引发的炎症反应是与感染程度相匹配的，但一旦机体循环遭到破坏变得紊乱，免疫功能就表现出一方面加重炎症反应，一方面减弱对病原的识别和吞噬功能。因此这些矛盾的存在，也为我们的治疗带来了困境。因此我们要最大限度降低药物副作用的同时保证抑炎效果的发挥。

以上研究从细胞因子的角度说明了病毒对宿主展开攻击的各种方式，我们知道肺部病变是最重要的感染特征，但机体是一个统一而协调的整体，保护我们的免疫系统也是牵一发而动全身，我们除了知道病毒会感染肺部器官，也应该从不同的视角去审视病毒的作战策略。SARS-CoV-2的突然侵袭，让我们猝不及防，随着科技水平飞升和防控管理的改善，我们对病毒的了解也逐渐增多，在与病毒作战的过程中，研究者们的成果是我们战胜病毒的一个个有力武器，目前国内疫情已得到有效控制，但国际特别是欧美国家疫情形势依然愈演愈烈。

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参考文献：

1. Martin Spiegel, Andreas PichlMair, Elke Muhlberger et al. The antiviral effect of interferon-beta against SARS-Coronavirus is not mediated by MxA protein. Journal of Clinical Virology. 2004.

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3. Rudragouda Channappanavar, Anthony R Fehr, Rahul Vijay et al. Dysregulated type I interferon and inflammatory mobovyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice. Cell Host Microbe. 2016.

4. Luisa Cervantes-Barragan, Ulrich Kalinke, Roland Zust et al. Type I IFN-Mediated protection of Macrophages and Dendritic Cells Secures Control of Murine Coronavirus Infection. The journal of Immunology. 2009.

5. Luisa Cercantes-Barragan, Roland Zust, Friedemann Weber et al. Control of coronavirus infection through plasmacytoid dendritic-cell-derived type I interferon. Immunobiology. 2007.

6. Yohichi Kumaki, Jane Ennis, Ramtin Rahbar et al. Single-dose intranasal administration with mDEF201(adenovirus vectored mouse interferon-alpha) confers protectioni from mortality in a lethal SARS-CoV BAL B/c mouse model. Antiviral research, 2011.

7. Vineet D. Menachery, Amie J. Eisfeld, Alexandra Schafer et al. Pathogenic Influenza Viruses and coronaviruses utilize similar and contrasting approaches to control interferon-stimulated gene responses. mBio. 2014.

8. Kao-Jean Huang, Ih-Jen Su, Michel Theron et al. An interferon-γ-related cytokine storm in SARS patients. Journal of medical virology. 2005.

9. Weiren Luo, Hong Yu, Jizhou Gou et al. Clinical pathology of critical patient with novel coronavirus pneumonia (COVID-19). Priprints. 2020.

10. Jan Inge Henter, Chun Bong Chow, Chi Wai Leung, Yu Lung Lau. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Hypothesis. 2006.

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