摘要：SARS-CoV-2的出现及其迅速扩散正给全球数百万人的福祉，医疗保健系统和全球经济带来严峻挑战。虽然许多年轻人没有症状或轻微的感染症状，但老年人极易受到威胁生命的呼吸系统疾病的困扰，这些疾病要求充分了解和利用有关年轻人和老年人免疫力差异的知识。我们旨在提供一个平台，专门讨论由SARS-CoV-2感染引起的对COVID的易感性和免疫应答的个体和年龄差异，以及如何预防或降低老年人疾病的严重性。

简介：新出现的冠状病毒SARS-CoV-2具有高度传染性，并已在世界范围内迅速传播，病死率（CFR）高度依赖于年龄以及与年龄相关的既往状况。随着更多数据的出现，儿童的平均病死率似乎可以忽略不计，年轻人中病死率可能高达1％，但在60岁以上的人中病死率上升到4％，70岁以上的人病死率上升到9％，80岁以上的人病死率甚至上升到18％。显然，这些数字因国家而异，并且取决于患者的健康状况和医疗保健系统的状况，但是这种年龄分层很可能反映了冠状病毒病（COVID）的一般特征。显然，对于为什么会这样，人们进行了激烈的辩论，但是一个共同的标准是随着年龄的增长免疫力减弱。尽管目前有很多努力用于将许可药物重新用作抗病毒药物，特别是具有抗炎作用的药物，但这通常被视为权宜之计，寄希望于开发有效的疫苗。全球范围内前所未有的努力正在将学术和工业资源用于SARS-CoV-2疫苗的快速生产和测试。除了加速疫苗开发的潜在危险之外，还有增强免疫的附加危险，即使疫苗成功了，问题仍然在于，最易受影响的人群（例如60岁以上的人群）是否将从中受益。

COVID免疫病理学与潜在干预

除了交叉反应或共享病毒抗原外，对以前没有遇到过的病毒没有预先存在的免疫，有时季节性流感病毒株也是如此。由于SARS-CoV-2对于至少绝大多数人几乎完全是新颖的，因此该病毒可以不受限制地进入宿主细胞，然后依赖于细胞内的抗病毒防御机制。如果防御失败，则细胞死亡会释放损伤相关分子（DAMP）和病毒颗粒，引发炎症反应。严重的急性呼吸系统综合症是由过度旺盛的炎症反应引起的，炎症反应失调可发展为系统性败血症样“细胞因子风暴”，这种病毒的作用还直接感染其他器官，而不仅仅是肺部，可导致多个器官衰竭。当然，预防接种的目的是诱导足够的中和抗体来预防感染，并诱导肺中足够数量的病毒特异性驻留记忆T细胞来防止病毒复制。这需要在功能正常的微环境（淋巴结）内存在抗原递呈细胞，T细胞和B细胞，并有效协作。当接种疫苗不能定性或定量地获得足够的保护性抗体时，宿主细胞感染仍将发生，并可能引发上述后遗症。鉴于SARS-CoV-2在肺部引起免疫病理变化的速度和程度，疫苗必须高效地产生中和抗体以及保护性细胞介导的局部免疫，以防止这一系列事件。用疫苗来实现这种免疫保护在年轻人中是相当可行的，但在老年人中可能具有挑战性，正如季节性流感疫苗在老年人中的低效性。另外，在癌症治疗中，采用中和性单克隆抗体的过继免疫疗法可能成为可能，并且多家公司正在为此进行研究。但是，重复进行i.v. 输注足够的抗体似乎不是先验的最佳方法。 显然，传统的疫苗接种可以刺激患者的反应，但是在老年人中完成接种的可能性有多大？

免疫系统衰老及其机制

随着年龄的增长，免疫能力的改变，即所谓的免疫衰老，是免疫系统多个水平随时间变化的结果。它包括骨髓中免疫细胞生成平衡的改变，导致淋巴细胞生成减少，髓系细胞生成增加，这些细胞在功能上也受到损害。胸腺退化大大降低了未成熟T细胞的输出，并且随着时间的流逝，TCR也随之减少。尽管循环中的未成熟B细胞的丢失不如未成熟T细胞严重，但随着年龄的增长，BCR的减少也得到了很好的认识。此外，免疫系统衰老与感染部位的天然免疫细胞（如嗜中性粒细胞）功能障碍有关，这可能是由于适应性免疫系统控制过度旺盛的炎症反应的能力较弱所致。抗原呈递细胞功能紊乱，组织紊乱和纤维化淋巴结结构损害了产生适应性免疫反应的能力。总体而言，这些变化阻止了对初始炎症反应的适当控制，并减少了需要大量功能性效应T细胞和B细胞产生有效而强大的适应性免疫反应。由于所有这些原因，许多老年人对感染或接种疫苗的保护性反应平均低于年轻人，但由于遗传的个体差异和环境暴露的历史，人的个体间存在着巨大的差异。因此，提出了两个关键问题：1）如何以有临床意义的方式测量个体的免疫和生理状态，以及2）如何在确定的关键检查点进行干预，以恢复适当的免疫功能？识别对SARS-CoV-2感染或疫苗的保护性或有害反应的生物标记物鉴定以及确定这些生物标记物在感染或疫苗反应过程中的动力学模式对于解决这些问题至关重要。

生物标志物与疫苗需求

在这方面，很少有先例可以帮助我们。当SARS-CoV-1的感染自行消退时，研制预防性疫苗的努力被搁置。令人惊讶的是，几乎没有关于人类对真正新型抗原的免疫应答状态的数据。 一项针对老年人的黄热病疫苗接种的研究指出，功能不正常的抗原呈递细胞和缺乏抗原特异性CD4 + Th辅助细胞是导致老年疫苗接种者抗体反应低的罪魁祸首。否则，我们必须主要依靠有关季节性流感疫苗接种的大量文献。但是，问题在于，每个人都已经暴露于某些流感毒株，甚至新出现的禽流感H7N1毒株也不是完全新颖的。获得的免疫知识和对接种这种病毒的反应可能告诉我们，老年人对SARS-CoV-2的反应能力。以老龄猴对SARS-CoV-1感染的反应为特征的灵长类动物模型也可能提供信息。需要一种系统生物学方法来鉴定SARS-CoV-2的保护性抗原/表位，用于抗体/ B细胞反应和T细胞反应，并将它们分类为保护性或非保护性反应，以用作有用的生物标记。重要的是，针对老年人的疫苗设计应旨在刺激广泛的T和B细胞反应，从而可能克服老年人免疫功能下降的问题。

如何利用现有的免疫学知识来保护老年人免受COVID感染？

根据上述论点，我们认为基于年轻人反应的常规疫苗不太可能在预防老年人的COVID方面非常有效，但应严格应用于其他人群，以实现间接保护老年人的群体免疫。通过过继免疫疗法预防感染的能力仍然是可能的，尽管在后勤和财政上都有挑战性。通过其他方法（例如，阻断病毒蛋白和作为受体的宿主细胞分子之间的相互作用）预防感染的药理学方法可能是有用的。应考虑并开发各种改善老年人总体免疫功能的方法，以增强总体上对感染和疫苗的免疫反应。这些方法可以包括造血水平的干预，以纠正输出向导致肺部急性炎症反应的功能失调性髓细胞的倾斜，使T细胞祖细胞输出正常化，并重建胸腺以正确选择T细胞，尤其是调节性T 细胞以控制炎症，重建淋巴结中的抗原呈递功能以及重组TB细胞相互作用和功能。同时，疫苗接种的主要好处将体现在年轻人。一旦建立了群体免疫，众所周知的稀释急性病毒新宿主的效果应该会导致病毒消失，前提是保护性免疫保留足够长的时间，并且不会从有新宿主的地方引入再感染。即该病毒不会突变为不存在免疫记忆的形式。

原文出自：https://link.springer.com/article/10.1186/s12979-020-00180-2

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