人类祖先和鱼曾经拥有共同的睡眠模式吗？

据《Nature》杂志近期发表的一篇论文，美国斯坦福大学精神病学和行为科学系Philippe Mourrain教授与光遗传学Karl Deisseroth教授成功利用非侵入式活体成像技术发现斑马鱼睡眠过程中的特定神经信号——斑马鱼首个神经元睡眠标志，并发现，斑马鱼会经历与哺乳动物、鸟类和爬行动物类似的睡眠阶段。研究人员表示，这一结果表明，人类所拥有的睡眠模式，可能早在4.5亿年前就已出现。

斑马鱼的睡眠

动物界所有分支，如哺乳动物、鸟类和蜥蜴中，都已经发现了慢波睡眠和快速眼动睡眠（或自相矛盾的睡眠），尽管看起来鱼类似乎不用睡觉，但实际上鱼属脊椎动物，同样需要用睡觉的方式消除神经系统和肢体的疲劳。

就人类而言，睡眠的主要电生理特征是：深度睡眠和快速眼动（REM）睡眠。这些睡眠状态也存在于其他哺乳动物、鸟类和爬行动物中。但是，鱼类、两栖动物和较早的人类共同祖先是否存在同样的睡眠状态，一直不甚明了。

动物的大多数身体活动都是由错综复杂的神经细胞网络控制。当神经元活跃时，动物体内的钙含量会上升，因此研究人员对斑马鱼进行了基因改造，使其含有某种蛋白质，当这种蛋白质检测到钙时，会闪现出荧光绿色，表明斑马鱼体内的某个区域处于活跃状态。

接着，研究人员利用钙离子指示剂GCaMP6F记录1-2周龄的斑马鱼大脑背侧皮层神经元活动，为斑马鱼开发了基于荧光的无创多导睡眠描记术，并使用无偏的全脑活动记录，在不切开动物或植入电极的情况下观察其大脑和身体内部的其他活动。

研究者在显微镜下将小鱼放入类似凝胶的物质中固定，然后开始观测关键的生理指标：大脑活动、心率、肌肉活动和眼球运动，借助这些测量结果，活跃和不活跃神经元的模式几乎立即显示出来，表现出与快速眼动和非快速眼动睡眠周期类似的“指纹”活动。

为了证实这些活动模式是真正的睡眠，研究者之后阻止斑马鱼“打盹”，使小鱼保持困倦状态。当他们对遭到睡眠剥夺的斑马鱼进行测试后，发现了同样的神经元模式，只是活动的神经元更多。此外，当斑马鱼处于非快速眼动状态时，它们的心率减半，身体肌肉处于放松状态。与睡眠状态相比，斑马鱼处于清醒状态的大脑非常嘈杂，神经元的活动非常混乱。

正常睡眠状态下，斑马鱼大脑背侧皮层神经元处于高度自发活动状态，表现为仅为6.38%的低同步化状态，而在睡眠剥夺后的斑马鱼则表现出18.04%的高度同步化的放电活动，并且出现低频率高幅度的簇状放电活动，即slow bursting sleep (SBS)。

图1 正常睡眠和睡眠剥夺后斑马鱼的神经元活动特点

借助这些测量结果，研究团队得以鉴定斑马鱼的首个神经元睡眠标志，并发现斑马鱼至少有两个主要的睡眠特征，即慢爆发睡眠和传播波睡眠，分别与慢波睡眠和矛盾或快速眼动睡眠有共同点。

失眠者的未来？

此外，研究团队进一步实验分析显示，斑马鱼给予催眠药后会产生三种不同类型的神经元活动，并且存在剂量效应。

第一种睡眠信号SBS可由组胺受体（H1R）拮抗剂美吡拉敏和异丙嗪诱导的。与睡眠剥夺类似，给与这些组胺受体阻断剂药后可以促进神经元活动的同步性，产生低频高辐的神经元活动。

第二种睡眠信号由催眠药加波沙朵和麻醉剂ms222可诱导整个背侧皮层神经元活动持续沉默，表现出神经元活动广泛性沉默。

最后一类睡眠信号的特征是神经元信号波一直在端脑持续传播，这一特异性特征是由非苯二氮卓类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶等诱导的。

图2  催眠药引起的不同睡眠相关的神经信号波

这些结果表明：背侧皮层存在SBS，端脑存在持续传播的神经信号波。黑色素浓缩激素信号（参与哺乳动物睡眠）也调节斑马鱼的繁殖波睡眠信号和睡眠总量，可能是通过激活室管膜细胞。

对试图研发新药解决许多国家日益严重的睡眠不足问题的保健专业人士来说，这一进展可能具有巨大的价值。更好的睡眠增强药物可以为那些难以入睡的人提供一些缓解。

未来，环特生物也将以斑马鱼生物技术，更快更好地进行相关助眠类产品的功效与安全性评价，看看它们是否激活了正确的细胞，从而让患者醒来时感到精神焕发！

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1336-7