通过将DNA折叠成类似病毒的结构，麻省理工学院的研究人员设计出了一种类似HIV的颗粒，这种颗粒可以激发在实验室培养皿中生长的人体免疫细胞产生强烈的免疫反应。这些颗粒可能最终被用作HIV疫苗。

这些DNA颗粒的大小和形状与病毒非常相似，表面覆盖着HIV蛋白或抗原，它们以精确的方式排列，以激发强烈的免疫反应。研究人员目前正致力于调整这种方法，以开发一种潜在的SARS-CoV-2疫苗，他们预计这种方法可以用于多种病毒性疾病。

"这项工作开始产生的粗略设计规则应该在疾病抗原和疾病中普遍适用，"在生物工程和材料科学与工程系任职的Underwood-Prescott教授Darrell Irvine说道，他是麻省理工学院Koch 综合癌症研究所副主任；同时也是MGH、MIT和哈佛的Ragon研究所的成员。

图片来源：Nature Nanotechnology

Irvine 和麻省理工学院生物工程教授、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的成员Mark Bathe教授是这项研究的资深作者，该研究近日发表在Nature Nanotechnology.上。这篇论文的主要作者是前麻省理工学院博士后Rémi Veneziano和Tyson Moyer。

DNA设计

因为DNA分子是高度可编程的，从20世纪80年代起，科学家们就一直在研究设计DNA分子的方法，以用于药物传递和许多其他领域，最近使用的是一种名为DNA折纸的技术是由加州理工学院的Paul Rothemund在2006年发明的。

2016年，Bathe的实验室开发了一种算法，可以利用DNA"折纸术"自动设计和构建任意的三维病毒形状。这种方法提供了对合成DNA结构的精确控制，允许研究人员在特定位置附着各种分子，如病毒抗原。

"DNA结构就像一个钉板，抗原可以附着在任何位置，" Bathe说。"这些类病毒粒子现在使我们首次能够揭示免疫细胞识别的基本分子原理。"

天然病毒是抗原排列在颗粒表面的纳米颗粒，人们认为免疫系统(特别是B细胞)已经进化到能够有效识别这种颗粒抗原。目前正在开发疫苗以模仿自然病毒结构，而这种纳米疫苗在生产一个B细胞免疫反应方面被认为是非常有效的，因为它们具有进入淋巴管的正确的大小，而淋巴管可以直接送他们到淋巴结中的B细胞。这些颗粒的大小也适合与B细胞相互作用，并能呈现出密集的病毒颗粒阵列。

然而，确定正确的颗粒大小、抗原之间的间距和每个颗粒抗原的数量以最佳地刺激B细胞(通过其B细胞受体与目标抗原结合)一直是一个挑战。Bathe和Irvine开始使用这些DNA支架来模拟病毒和疫苗的颗粒结构，希望发现激活B细胞的最佳颗粒设计。

Irvine说："人们对病毒样颗粒结构的使用很感兴趣，这种结构是将疫苗抗原排列在颗粒表面，以激发最佳的B细胞反应。然而，如何设计这种结构的规则确实没有得到很好的理解。"

其他研究人员曾尝试用其他种类的合成颗粒，如聚合物、脂质体或自组装蛋白质来制造亚基疫苗，但用这些材料无法像DNA "折纸"那样精确地控制病毒蛋白质的位置。

在这项研究中，研究人员设计了与典型病毒相似大小和形状的二十面体颗粒。他们将一种与gp120蛋白相关的工程HIV抗原以不同的距离和密度附着在支架上。令他们惊讶的是，他们发现产生最强B细胞反应的疫苗不一定是那些将抗原尽可能紧密地包裹在支架表面的疫苗。

人们通常认为抗原密度越高越好，认为尽可能使B细胞受体靠近是驱动信号传递的原因。然而，实验结果很清楚，研究人员所能做出的最接近的距离并不是最好的。而且，当扩大两种抗原之间的距离时，信号传递也会增加。

这项研究的结果有可能指导艾滋病毒疫苗的开发，因为这些研究中使用的艾滋病毒抗原目前正在人体临床试验中使用蛋白质纳米颗粒支架进行测试。

根据他们的数据，麻省理工学院的研究人员与俄亥俄州立大学的免疫学和微生物学教授Jayajit Das合作，开发了一个模型来解释为什么抗原之间距离越远，结果越好。当抗原与B细胞表面的受体结合时，被激活的受体在细胞内相互交联，增强应答。然而，该模型表明，如果抗原靠得太近，这种反应就会减弱。

图片来源：Nature Nanotechnology

艾滋病之外的其他疾病

最近几个月，Bathe实验室与Ragon研究所的Aaron Schmidt and Daniel Lingwood实验室合作，创造了这种疫苗的变种，他们用SARS-CoV-2病毒表面的一种蛋白质替换了HIV抗原。他们目前正在分离的B细胞和小鼠中测试这种疫苗是否能对SARS-CoV-2冠状病毒产生有效反应。

"我们的平台技术可以让你很容易地从不同类型的病毒中交换出不同的亚基抗原和肽，以测试它们是否可能具有潜在的疫苗功能，" Bathe说道。

研究人员说，因为这种方法允许不同病毒的抗原携带在相同的DNA支架上，所以有可能设计针对多种冠状病毒的变异体，包括过去的和未来可能出现的变异。

参考资料：

Engineers use 'DNA origami' to identify vaccine design rules

Role of nanoscale antigen organization on B-cell activation probed using DNA origami， Nature Nanotechnology (2020). DOI： 10.1038/s41565-020-0719-0 ， www.nature.com/articles/s41565-020-0719-0