在一项新的研究中，来自德国柏林夏里特医学院和马克斯普朗克分子遗传学研究所的研究人员发现一些健康的人具有能够识别新型冠状病毒SARS-CoV-2的免疫细胞。针对这一点的原因可能在于以前感染引发“普通感冒”的冠状病毒（下称普通感冒冠状病毒）。这种交叉反应是否对SARS-CoV-2感染者的临床过程有保护作用将由柏林夏里特医学院冠状病毒交叉研究（Charité Corona Cross Study）解答。相关研究结果于2020年7月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19”。

附在受感染细胞表面的MERS-CoV病毒颗粒的彩色扫描电子显微图，图片来自NIAID-Frederick。

为什么有些人在感染SARS-CoV-2后会出现严重的症状，而有些人却几乎没有察觉到这种感染？这个问题的答案是多层次的，是一个值得深入研究的课题。在这项新的研究中，这些作者如今鉴定出一个潜在的关键因素：之前接触过无害的普通感冒冠状病毒。这一见解是基于涉及辅助性T细胞（T-helper cell, Th）的研究，Th细胞是一种特定的白细胞，对调节我们的免疫反应至关重要。这些作者发现，在之前没有接触过SARS-CoV-2的人中，有三分之一的人仍然拥有能够识别这种病毒的Th细胞。针对这一点的原因可能是SARS-CoV-2与普通感冒冠状病毒在结构上有某些相似之处。

在这项研究中，这些作者从18名在柏林夏里特医学院接受治疗且经PCR测试为SARS-CoV-2阳性的COVID-19患者的血液中分离出免疫细胞。他们还从68名从未接触过这种新型冠状病毒的健康人血液中分离出免疫细胞。他们随后使用SARS-CoV-2“刺突蛋白”的小型合成片段刺激这些免疫细胞，其中刺突蛋白是冠状病毒外表面的特征性冠状突起，并且能够让病毒进入人体细胞。他们接着测试Th细胞是否会因接触这些蛋白片段而被激活。他们发现，在18名COVID-19患者中，有15名人（85%）的情况就是如此。

论文共同通讯作者、马克斯普朗克分子遗传学研究所流式细胞仪设施负责人Claudia Gieske-Thiel博士解释说，“这正是我们所期望的。这些患者的免疫系统正处于对抗这种新型冠状病毒的过程中，因此在体外也表现出同样的反应。”她补充道，“并不是所有COVID-19患者都对病毒片段表现出这种Th细胞反应，这很可能是由于在这种疾病的急性阶段或特别严重的阶段，T细胞不能在人体外被激活。”

然而，这些作者吃惊地发现，在健康人的血液中发现了能够识别SARS-CoV-2刺突蛋白片段的记忆Th细胞。在68名接受测试的健康人中，这些细胞在其中的24人（35%）体内发现。事实上，他们注意到，COVID-19患者的免疫细胞对这些病毒包膜片段的反应与健康人的免疫细胞不同。虽然患者Th细胞能够识别全长的刺突蛋白，但是从健康人身上分离出来的Th细胞主要是被与无害的普通感冒冠状病毒的刺突蛋白相应片段存在类似性的SARS-CoV-2刺突蛋白片段激活。Giesecke-Thiel博士说，“这提示着健康人的Th细胞对SARS-CoV-2的反应是因为以前接触过流行的普通感冒冠状病毒。”她继续解释道，“Th细胞的特点之一是，它们不仅能被'完全吻合'的病原体激活，还能被'足够相似'的病原体激活。”值得注意的是，他们能够发现，从对SARS-CoV-2有反应的健康参与者身上分离出来的Th细胞也被各种普通感冒冠状病毒激活，即显示出所谓的“交叉反应性”。

至于这种交叉反应对以前感染过SARS-CoV-2的健康人可能会有什么影响，这项新的研究并没有提及。论文共同通讯作者、柏林夏里特医学院传染病与呼吸医学部的Leif Erik Sander教授说，“一般来说，交叉反应性的Th细胞有可能具有保护作用，比如通过帮助免疫系统加速产生针对这种新型冠状病毒的抗体。在这种情形下，近期的一次普通感冒可能会导致不太严重的COVID-19症状。然而，这种交叉反应性免疫也有可能导致错误的免疫反应，并对COVID-19的临床过程产生潜在的负面影响。比如，我们知道这可能发生在登革热上。”

还需开展前瞻性研究以便最终确定以前的普通感冒冠状病毒感染是否会对随后的SARS-CoV-2感染产生保护作用，以及这是否可能解决了临床表现的较高差异性。一种这样的由柏林夏里特医学院领导并与柏林工业大学和马克斯普朗克分子遗传学研究所合作进行的前瞻性研究刚刚启动。由德国联邦卫生部和德国联邦药品与医疗设备研究所资助的“柏林夏里特医学院冠状病毒交叉研究”将探究交叉反应性Th细胞对COVID-19病程的影响。

论文共同通讯作者、柏林夏里特医学院研究员Andreas Thiel教授说，在德国，冠状病毒导致高达30%的季节性感冒病例。Thiel教授解释道，“目前的估计表明，一般而言，成年人大约每两到三年就会感染四种地方性冠状病毒之一。如果我们假设这些普通感冒冠状病毒能够赋予针对SARS-CoV-2的一定水平的免疫力，那么这就意味着，过去经常接触这类感染的人，以及交叉反应性Th细胞测试为阳性的人，应该会得到更好的保护。因此，这类人群将是'柏林夏里特医学院冠状病毒交叉研究'的一个特别关注点。”这些作者将同时对COVID-19风险人群进行数月的跟踪调查。最终，这项研究旨在帮助预测COVID-19的临床进程，包括以前感染过SARS-CoV-2和没有感染过的人群。Thiel教授解释说，“这一点至关重要，无论是对人们的日常生活还是对患者的治疗都是如此。” 

这项研究包括对儿童日托人员、儿科执业人员和护理院居民进行全面的免疫学调查，将持续到明年。针对从参与者收集的拭子，将使用基于PCR的测试来检测SARS-CoV-2。进一步的测试将包括测试针对这种病毒的抗体和T细胞反应。如果研究参与者随后感染了SARS-CoV-2，那么这些作者将能够建立这种疾病的病程和患者的免疫学参数之间的联系。

这些作者还计划从至少1000名康复的COVID-19患者身上收集血液样本。这些作者随后将对这些样本进行一系列免疫学因子的检测，以研究它们与症状的相关性。他们希望能够确定影响COVID-19严重程度和临床过程的其他潜在参数。他们目前正在寻找曾被确诊为COVID-19病例并随后康复的人。他们还希望了解那些在过去几年的某个时间点上出现感染随后被证实是由229E、OC43、NL63或HKU1等普通感冒冠状病毒引起的人。

参考资料：

1.Julian Braun et al. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2598-9.

2.Could prior exposure to common cold viruses affect the severity of SARS-CoV-2 symptoms?

https://medicalxpress.com/news/2020-07-prior-exposure-common-cold-viruses.html