一、神经、精神性造成高血压的概述

在高血压的发病机制中，遗传和环境是两个主要的影响因素。许多研究者认为，尽管遗传倾向能决定是否发展成高血压，而环境因素则最终决定血压升高的水平。神经、精神、情感因素被认为是主要的环境因素，包括长期的心理和行为压力刺激，对高血压的发生和发展起促进作用。杨俊等对外伤性下肢畸形的12名患者在术前三天和麻醉前分别测量血压、心率和呼吸率，同时用放射免疫测定法测定血浆及脑脊液中精氨酸加压素(AVP)的含量。结果表明麻醉后收缩压、舒张压均有显著升高，心率明显增快、血浆AVP含量下降，而脑脊液中AVP升高。Christina M研究在考虑了人口学分布，年龄吸烟状态，体重指数后，发现有抑郁症状的人在未来20年发生高血压的危险性高，重度抑郁的发生高血压的年限更短。Markovit等对1123例血压正常人随访20年后，发现在中年男性中，焦虑和惊恐发作、愤怒情绪以及发怒后抑制情绪的发泄可以明显增加发生高血压的百分率，是原发性高血压发生发展的一个预测因素。

目前研究结果认为长期的精神心理刺激激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴。升高的皮质激素反过来使交感系统的激活，通过中枢调节机制，加剧神经体液因素的过度激活，导致血浆中儿茶酚胺类物质，肽类物质释放，同时加速了血管内皮细胞的损伤，导致血管收缩，血小板激活，心率增快。所有这些都加剧了心血管系统的损害。加速了高血压的发生发展。

为了充分研究神经精神因素对高血压形成机制的影响。国内外很多学者用不同的刺激手法，制备神经精神性高血压的模型，以便更充分的了解除遗传因素外，神经精神因素对高血压的发生和发展所起的作用。

二、动物模型的制备

常用的制模方法如下：

1．强迫游泳动物模型(forced swim test)利用动物不能逃逸出恶劣环境，以致行为绝望而设计出的一种模型。适用于大鼠或小鼠。

强迫游泳动物模型的制作方式：每个实验室由于实验目的不同其具体的方法和设施有所差异，但常规复制模型方式如下：

(1)游泳实验

1)将复制模型动物(大、小鼠)放入透明的玻璃圆缸中进行游泳实验。

2)每缸1只，缸中水深不等(应注意水的深度，以免大、小鼠的前、后肢能在水中触及底面而支撑自己的身体)。

3)水温22～29℃不等。每次测试完毕后，缸中的水需倒掉并清洗干净后再开始下一次测试。

实验中，大、小鼠在经历一段时间的挣扎后就会发生行为改变，即由积极状态转变为消极状态(仅保持头部浮出水面的最小幅度的运动姿势)，同时在重复强迫游泳实验中不动时间也逐渐延长。

(2)负重游泳：北京大学医学部采用的负重游泳模型，大小鼠称重后，在尾部绑上体重的3％～5％的铅皮。动物负重后，游泳动作明显失调。不能再坚持。沉入水下10秒不能自己回到水面。

2．悬尾实验(tail suspension test)多数适用于小鼠，将小鼠尾部用胶布或线绳固定在木棍或铁棒上，最好固定在尾巴根部，防止小鼠挣扎时将尾部扯断。小鼠开始挣扎剧烈，随着时间延长，处于一种绝望悬挂状态。

3．束缚实验  可买束缚夹来固定。或者如图8-2所示(北京大学人民医院高血压研究室制模方法)：选取适当大小的瓶子，前边开口以保证动物呼吸，身体在容器中以不能前后左右翻身为准，尾部固定，束缚在容器中。束缚时间不等(可为1～12小时)。急性束缚可成功诱发实验性焦虑，慢性束缚则属于慢性激怒应激反应。此模型躯体应激因素较小，能够较好的突出心理或情绪因素。适用于大、小鼠。

4．电击足底  将动物放到足底刺激器的分格箱中，用低频低压交流电电击足底，动物表现为迅速逃避、尖叫、竖尾。刺激时根据动物反应逐渐增加电流强度，以不灼伤动物足底引起逃避反应为宜。

5．禁水、禁食、夹尾及间断光照实验

(1)禁水实验：禁水12～24小时不等。

(2)禁食：12～24小时不等。

(3)夹尾：1分钟。

(4)间断光照：2小时光照和2小时黑暗交替12小时，使昼夜颠倒24小时、空瓶刺激以及噪声干扰、潮湿环境、拥挤环境(5～6只大鼠放到容积为25cm×40cm×15cm的饲养盒)。

由于各个实验设计不同，各国研究者多采用一种或两种刺激方法制模。为了更好地模拟人类的心理应激反应，近年来有些学者采用多重复合应激法。慢性温和应激模型(chronic mild stress)即属于此类。慢性温和应激包括一系列不可预知的低强度应激，如束缚、强迫游泳、断水、拥挤等，每日采用其中1～2种刺激，平均每种刺激被采用5～7次，同种刺激不能连续出现，使大鼠不能预料刺激的发生。从病因学的角度模拟了精神行为应激的环境诱因，观察大脑，肾脏神经递质、血浆激素水平以及血压心率的变化情况。为进一步研究神经精神性高血压提供理论依据。

以上均为模拟人类常见的精神压力造成的血压增高的刺激方法。

三、模型建立的目的

此模型的建立对了解高血压的发病原因和危险因素有十分重要价值。受到国内外学者很高的评价。此种高血压与人的高血压有如下相似之处：高血压早期血压波动大，以后逐渐升高，并维持在高水平。环境和紧张刺激引起血压明显升高，高血压发展过程中出现高级神经活动障碍。部分动物血中儿茶酚胺含量增加。

四、解决实验中的科学问题

高血压的发病机制中遗传和环境因素起了很重要的作用。1960年，日本成功繁育出遗传性高血压大鼠(SHR)的模型。使得人们对遗传因素导致的高血压的研究发展迅速。目前各种理论比较完善。对环境刺激引起的神经性高血压的研究，因应激原种类、动物种属、性别、生理状态、应激状态的不同而有所差异，甚至在某些实验中得出相反的结论。应激所涉及的神经系统、内分泌系统和免疫系统是一个整体，其导致高血压发病有关的细节问题正是目前深入研究的热点。

五、动物模型的相关研究进展及评价

(一)相应的高血压动物模型的相关研究进展(综述近5年不同基础研究所用此模型做的实验)  各种心理应激模型均可通过中枢神经系统、交感神经系统、神经内分泌系统等直接和间接地影响血清儿茶酚胺和糖皮质激素含量及其他多种激素、递质、细胞因子、神经肽等物质的表达、释放和分布。调节血压和心率的变化。不同的应激方法所得的结果有很大差异。

(二)采用电刺激动物模型的临床反应  阜外心血管病医院高血压研究室应用铃声(刺激时间长短不等)和电刺激(10～15V，5秒)对12只犬进行了实验。有11只犬血压升高，高血压维持时间和血压升高的程度有明显的个体差异。Sohn HS对SHR与WKY进行慢性应激刺激，比较发现，SHR下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感系统升高同时，腐胺水平也升高，这些都促进了SHR的血压升高。而以后的研究中，并没有发现持续的自主神经系统活性变化，但是血管阻力增加。

Sandra Cordellini对SHR和WKY进行束缚和游泳应激刺激，发现胸主动脉在应激刺激后对去甲肾上腺素反应减弱，血管内皮功能受损。Stamp和Herbert对大鼠进行14天的束缚试验，结果心率增快，外周阻力没有明显改变。分析原因可能是大鼠自我调节适应过程。

(三)束缚应激的临床反应  McDougall SJ应用束缚应激方法对高血压大鼠和正常血压大鼠进行刺激，应用放射自显影技术发现脑和肾脏的加压素V，血管紧张素受体Ⅰ，血管紧张素受体Ⅱ的密度改变。Rönan Duncko应用慢性温和应激刺激，发现肾上腺的TH基因表达发生改变，他们推断这个可作为抑郁患者心血管疾病的一个预测因子。Lawler and Edgemon对有遗传倾向的临界高血压大鼠进行束缚应激研究发现，刺激5～16周，伴随着盐消耗量的增加。

Lane等报道，认为在行为刺激后，由于有较高的副交感张力，心率适应能比血压变化快。认为增加的副交感神经活性抵消了交感神经对心脏的作用。他们认为交感和副交感的作用可能作用于某个特殊的器官，而不是全身系统都有反应。不同的刺激方法对心率血压产生不同的影响。例如，对SD大鼠，电击足底，升高血压和心率。束缚刺激，只升高心率，对血压没有影响。

动物的性别差异对慢性应激也有不同的反应。Baker S对大鼠进行慢性温和应激刺激，发现雌性大鼠对刺激反应更敏感。

六、降压药物在实验模型中的评价特点

阜外心血管病医院在早期研究了利血平对神经源性高血压形成过程中血压、心率、高级神经活动和血中儿茶酚胺含量的影响。健康成年犬10只，随机分为两组，一组对照，一组口服利血平(第一、二阶段刺激前14天和刺激期内每天口服利血平0.05mg/kg)，第三阶段刺激期停服利血平。对照组不服任何药物。两组动物给的刺激相同。结果表明，利血平虽有降压作用，但并不能防止刺激时的血压升高。由于采用的应激刺激方法多用在精神行为异常的研究，多数的研究重点还集中在血管功能异常及脑和肾脏的生理调节机制的研究上。加上各自采用的应激方法差异。目前国内外对降压药物治疗神经精神性高血压的实验室研究少见。

在临床研究中，早期Pandhi P在7名由应激导致血压升高的患者中应用药物治疗发现，α受体阻滞剂和β受体阻滞剂联合能较单药更好的降低应激引起的血压增高。Malhotra S研究钙拮抗剂对应激诱发的血压增高的随机、双盲研究试验结果示，冷应激和握力实验能使正常血压的受试者血压升高，但氨氯地平和拉西地平对刺激后血压增高没有作用。 Sosner P也报道了钙拮抗剂、转换酶抑制剂、莫索尼定、β受体阻滞剂对应激诱导的血压增高无降压作用。然而Kahan T研究发现雷米普利可以降低应激条件下的心脏压力负荷。但是上述研究的缺点是入选样本量小。很难观察到明显的效果。

由于应激的强度和特征取决于个体对环境或信息的评价以及由此而引起的情绪反应。因而在动物模型的设计和评价方面存在着很大的难度。对于应激导致的高血压的药物降压研究，仍然需要大量的动物实验给予理论支持。