建立表达部分或全部HBV基因组的转基因小鼠，可研究HBV复制、病毒基因表达对肝细胞损伤机制以及HBV的免疫病理机制。需要注意的是具有病毒复制的转基因小鼠通常对病毒抗原耐受。

早在1985年，建立了第一个用于研究HBV感染的转基因小鼠模型。通过将携带每个病毒基因(包括大、中、小表面蛋白基因，X蛋白基因，核心抗原基因和前核心抗原蛋白基因)的HBV基因组全长插入到小鼠的染色体中，从而建立了HBV的转基因小鼠，并且发现，病毒的表面抗原与x抗原与癌症发生相关。在小鼠的染色体中插入病毒的大表面抗原编码基因后，该小鼠的肝脏内质网膜上合成了非分泌型的表面抗原。在全部肝细胞均表达表面抗原的小鼠中，在2～3月龄时，小鼠开始出现严重的肝脏损伤，6月龄时出现再生结节，15月龄时发展为肝癌。

将携带有X基因的HBV基因组插入ICR小鼠的染色体中后，小鼠在8～10月龄时出现肝脏肿瘤。转基因小鼠寿命(11～15个月)低于野生小鼠(17～21个月)。尸检报告指出：80％～91％的雄性和60％～67％的雌性转基因小鼠体内含有一个或多个肝脏肿瘤。

1995年，美国学者建立了携带1.3倍HBV基因组的转基因小鼠模型，该转基因小鼠的肝细胞可合成高浓度的病毒粒子，病毒水平与HBV感染病人肝脏内的病毒浓度相当，遗憾的是，小鼠肝脏内未发现病理改变。此外，在转基因小鼠的肾脏中也可检测到高水平的病毒基因表达。其中，肝小叶中心部位的肝细胞内病毒mRNA含量高于肝小叶的其他部位。该模型可以用来研究影响病毒复制的宿主因素，以及可用于疫苗和药物的评价。

将HBV的全基因组注射到C57小鼠的受精卵中，可建立携带HBV基因组的转基因小鼠。在转基因小鼠的肝、肾和心脏中，检测到了HBV的复制和病毒DNA的转录产物，其大小与天然感染状态下产生的转录物大小相同。用免疫组化的方法在肝细胞核中观测到了病毒的核心抗原。病毒在转基因小鼠中的复制率低于人。但是，该模型并没有报道小鼠的病毒血症，也未能纯化到完整的病毒粒子，且对肝的病理变化未能加以描述。

糖皮质激素和雄激素可以上调转基因小鼠体内的病毒表达。截至目前，关于HBV感染过程中免疫系统的反应和Ⅰ型MHC介导的CTL效应，人们使用转基因小鼠模型获得了大量有价值的信息。在上述研究中，向转基因小鼠体内转移CD8+，HBsAg特异的MHCⅠ型细胞毒性T淋巴细胞，可以诱导肝细胞损伤的急性肝炎。CTLs结合到HBsAg阳性的干细胞后，其分泌的IL-7可激活肝内的巨噬细胞，从而造成小鼠肝的损伤。然而，CTLs也可通过释放细胞因子的途径起到不裂解细胞而清除病毒的作用，从而降低病毒复制活跃的肝细胞内的病毒RNA水平。最近发现，当HBC特异的CTLs注射到HBV转基因小鼠肝后，非抗原特异性的炎症细胞会被招募到肝内，而这一过程加剧了肝损伤的严重程度。同时，敲除Gr-1(+)中性粒细胞可以减轻CTLs诱导的肝疾病。并且，抑制Gr-1(+)细胞合成的 MMPs(基质降解金属蛋白酶)，可在不降低抗原特异性的CTLs的抗病毒活性的条件下减轻肝损伤。

由于HBV转基因小鼠对病毒抗原免疫耐受，所以转基因小鼠不表现出慢性肝损伤。为了打破小鼠对HBV抗原的耐受，研究者构建了携带复制全能HBV基因组的SCID转基因小鼠。此种小鼠终生可表现为肝脏和血清中有持续的基因表达和病毒复制。向小鼠体内转入同源性脾细胞后，小鼠的肝脏和血清中基本清除病毒，进而发展为慢性肝疾病。而且，向转基因小鼠中注射大量的脾细胞，可以诱导急性、自限性肝炎。