新型冠状病毒疫情已在全球范围内蔓延，多地疫情形势仍十分严峻。迄今为止，有效的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)特效药和疫苗仍未面世。需要一种经济、易操作、易获得的动物模型来加速疫苗以及抗病毒药物的研发进展。

COVID-19临床前研究的动物模型，除了选择恒河猴，以及转基因小鼠，还有哪个更经济有效的宝藏模型？

看看Nature, Virus, Clin Infect Dis, Anti-Virus杂志中的最新研究吧。

1.   亟需易操作的小动物模型

先前对SARS-CoV的动物研究表明，SARS-CoV通过其表面的spike蛋白与宿主的血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体相互作用，引发感染机制。最近的研究表明，SARS-CoV-2也是通过与人肺部细胞的ACE2受体结合，打开了感染人类的大门¹；但SARS-CoV-2与小鼠ACE2受体结合有限，限制了常规小鼠在COVID-19研究中的应用。

现已有转基因的hACE2小鼠模型和恒河猴模型用于COVID-19研究的报道^2,3,4，但这些模型的可用性受限。

对于hACE2转基因小鼠而言，人类ACE2在转基因小鼠中的表达不均一，虽然感染SARS-CoV-2后出现肺炎、中度体重减轻，但非呼吸组织没有明显的组织学变化，先前报道中hACE2转基因小鼠支持SARS-CoV在气道上皮细胞的复制，但很可能与大脑中高ACE2表达造成的神经性死亡相关。且这种转基因小鼠价格昂贵，很难获得适于研究的数量可观的动物。

对于恒河猴而言，不仅价格极其昂贵，也是目前非常紧缺的资源，且大多数研究单位缺乏处理非人灵长类动物的专业知识和生物安全三级设施。

2.   研究表明：地鼠是理想的新冠研究模型

之前的研究中表明，金黄地鼠可支持SARS-CoV的复制，但不支持中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的复制，因为MERS-CoV病毒使用二肽基肽酶4 (DPP4)蛋白作为病毒侵入的主要受体⁵。进一步的研究也发现不同的SARS-CoV毒株对金黄地鼠的感染毒力也会存在差异。比如说，SARS-CoV-Frk-1毒株感染地鼠后，会有致死性表现；而SARS-CoV –Urbani毒株感染后，能检测到病毒在地鼠体内的复制，但动物通常不会表现出明显的异常⁶。

疑问：那地鼠对2019年底爆发的SARS-CoV-2毒株的感染情况如何？

已有研究明确SARS-CoV-2毒株是通过与人的hACE2受体引发感染机制，地鼠及其他动物模型ACE2受体与人的ACE2受体结构差异如何？这是科学家们进一步积极探讨的问题。

ACE2受体：不同动物模型与人比对

由于ACE2与SARS-CoV-2表面刺突糖蛋白的结合亲和力可能由结合界面的氨基酸组成决定， Jasper Fuk-Woo Chan首先比对了人类和其他哺乳动物物种的29个氨基酸残基序列，发现恒河猴ACE2在界面区与人类ACE2 100%相同，叙利亚地鼠和普通绒猴的ACE2蛋白也与人类的ACE2高度相似，在界面上仅有3-4个突变。又进一步进行了结构分析，预测ACE2界面上的29个氨基酸残基与SARS-CoV-2表面刺突糖蛋白RBD相互作用(见下图)。结果表明，SARS-CoV-2的RBD不仅与人和猕猴的ACE2结合良好，也与叙利亚地鼠的ACE2结合良好⁷。与小鼠ACE2相比，SARS-CoV-2的spike蛋白与地鼠ACE2的相互作用可能更有效。

地鼠：新冠病毒感染特征与人相似

基于以上结果，Imai M等又进一步评估了SARS-CoV-2分离株在叙利亚地鼠中的复制能力和发病机制，研究结果表明，SARS-CoV-2分离株在叙利亚地鼠的肺部有效复制，并在这些动物的肺部造成严重的病理病变，与常见的报道的COVID-19肺炎患者的影像学特征相似。感染后的SARS-CoV-2的地鼠可诱导中和抗体的产生，并保护其免受再次感染⁸。此外，将恢复期血清被动转移到幼稚地鼠体内可以抑制病毒在其肺部的复制。同样，Sin Fun Sia的研究结果也表明，金黄色地鼠上的与SARS-CoV-2感染相关的特征与人类身上发现的轻度SARS-CoV-2感染相似⁹。

研究结果：以上研究结果均表明，地鼠对SARS-CoV-2感染高度敏感，不需要预先适应，并发展为与COVID-19患者类似的严重肺炎。重要的是，与雪貂和非人灵长类动物相比，这种动物模型的使用将促进以相对低的成本快速评估疫苗或抗病毒治疗候选药物。此外，绝大多数地鼠没有死于SARS-CoV-2感染，这与人类感染是一致的。叙利亚金黄地鼠是一种有用的小动物模型，可用于评估疫苗、免疫疗法和抗病毒药物。

 3.   研究案例

1.     Kreye J et. 利用地鼠新冠感染模型研究了一种中和抗体（CV07 209）的保护作用, 详细评估了最有效中和抗体CV07 209在叙利亚金黄地鼠模型中的体内疗效。地鼠感染SARS-CoV-2病毒后会出现严重的疾病表现，包括体重减轻和明显的肺部病理病变。研究结果表明，CV07 209抗体治疗后可明显改善动物的健康，肺部病变显著减少。反映了该抗体在COVID-19患者治疗应用的潜力¹⁰。
（CV07 209抗体可以与ACE2的结合相竞争，并通过抑制病毒粒子与宿主细胞的结合而发挥中和活性。）

2.     Rosenke K et. 分别利用金黄地鼠和恒河猴两种动物模型评估了药物羟氯喹(HCQ)对COVID-19的预防/治疗效果。研究结果显示HCQ均没有改善SARS-CoV-2感染后动物的临床症状，也没有减少病毒在上呼吸道和下呼吸道的复制。临床前动物研究结果表明，HCQ药物不适于人类COVID-19患者的预防/治疗¹¹。

（HCQ在早期被列为治疗COVID-19患者的前景药物之一。）

4.    小结

金黄地鼠支持SARS-CoV-2的感染复制：接种后2天内，可检测到高的病毒载量。且地鼠易于操作、可有效感染传播，使其成为COVID-19研究的理想研究模型。

叙利亚金黄地鼠适用于COVID-19研究的特点：

1. 与人源的ACE2受体序列高度同源。

2. 易操作，可持续地感染SARS-CoV-2。

3. 展现出与人类相似的临床症状，如肺泡损伤，肺部高病毒载量，细胞因子激活，脾脏和淋巴结萎缩，血清抗体的形成等。

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Charles River - LVG Golden Syrian Hamster, Relevancy and Application in COVID-19 Research

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参考文献

1.  Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270–273 (2020)

2.  Bao, L. et al. The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2312-y (2020).

3. Rockx, B. et al. Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model. Science 368, 1012–1015 (2020).

4. Munster, V. J. et al. Respiratory disease and virus shedding in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2324-7 (2020).

5. de Wit, E. et al. The Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) does not replicate in Syrian hamsters. PLoS ONE 8, e69127 (2013).

6. Roberts, A. et al. Animal models and vaccines for SARS-CoV infection. Virus Res. 133, 20–32 (2008).

7. Chan JF, Zhang AJ, Yuan S, et al. Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility [published online ahead of print, 2020 Mar 26]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa325. doi:10.1093/cid/ciaa325

8. Imai M, Iwatsuki-Horimoto K, Hatta M, et al. Syrian hamsters as a small animal model for SARS-CoV-2 infection and countermeasure development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(28):16587-16595. doi:10.1073/pnas.2009799117

9. Sia, S.F., Yan, L., Chin, A.W.H. et al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters. Nature 583, 834–838 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2342-5

10. Kreye J, Reincke SM, Kornau HC, et al. A SARS-CoV-2 neutralizing antibody protects from lung pathology in a COVID-19 hamster model. Preprint. bioRxiv. 2020;2020.08.15.252320. Published 2020 Aug 16. doi:10.1101/2020.08.15.252320

11. Rosenke K, Jarvis MA, Feldmann F, et al. Hydroxychloroquine Proves Ineffective in Hamsters and Macaques Infected with SARS-CoV-2. Preprint. bioRxiv. 2020;2020.06.10.145144. Published 2020 Jun 11. doi:10.1101/2020.06.10.145144