斑马鱼：神经精神病学研究的一个强有力工具

摘要：斑马鱼是近年来发育生物学和遗传学中的首选系统。 斑马鱼的遗传学为理解遗传机制开辟了新途径。由于发育过程和与人体的生理相似性，斑马鱼被用于研究发育途径和神经生物学。 该物种在作为脊椎动物的复杂性和易于用作模型生物之间保持稳定。除此之外，正在发育的鱼类的光学透明性以及新颖的成像技术使可视化整个生物体水平上的复杂机理成为可能。方法：这篇综述包括斑马鱼的信息，以及它作为研究神经系统疾病的模型生物的潜在用途。文献收集自1974年至2018年在MEDLINE、SCOPUS和PUBMED上发表的文章。结果：这篇综述突出了斑马鱼在主要神经精神疾病中的应用。 它为理解神经精神疾病的生化和分子途径铺平了道路。结论：本文综述了斑马鱼作为一种动物模型在研究神经系统疾病和展示所观察到的行为特征方面的意义。

背景：精神障碍是一种导致严重痛苦或个人福祉丧失的社会或精神模式，也称为精神病障碍或功能障碍。 此类特征可能会持续存在，复发和传播，也可能是单独发作。 已经描述了各种疾病，其标志和适应症在特定疾病之间广泛地变化。 这种疾病的根源通常是模糊的。本研究以斑马鱼为模型生物，重点研究了人类主要的神经系统疾病，如焦虑、压力、精神分裂症、抑郁、双相情感障碍和自闭症。斑马鱼是药物遗传学和神经药理学的理想模型。 目前，幼虫和成年斑马鱼都用于阐明脑功能，功能障碍及其遗传和药理学调节。作为透光的脊椎动物，斑马鱼在生理上与智人同源，从而使研究人员能够探索对人类预后和临床治疗很重要的途径和机制。斑马鱼拥有大多数已建立的脊椎动物突触，其神经内分泌框架对压力具有强大的生理反应。此外，斑马鱼具有经济，维护成本低，发展迅速且寿命更长的优势，因此是实验室研究的最佳模型。斑马鱼转基因和突变株为敲除和基因组改变方法铺平了道路。 为本病提供了一个丰富而隐蔽的病理学图像和显示工具。不同斑马鱼品系的可及性使研究大脑容量和药物反应变得容易。

斑马鱼中枢神经系统的发育：

在原肠胚形成过程中（受精后6小时左右），斑马鱼的身体组织被建立起来，细胞将感觉系统通道配置到发育中胚胎的各个位置。与不同的脊椎动物一样，斑马鱼的中枢神经系统是由神经板形成的，外胚层发育中胚胎背侧的一层外胚层上皮。在原肠胚形成[9–10 hpf]终止的过程中，形态遗传学的混合发展将神经板塑造成一个管状。在接下来的6小时内，神经管被分割成独立的区域，这些区域提供了通往大脑各处的通道。由于24 hpf，大脑的形态发生发展，大脑被分成前脑，包括间脑和端脑、中脑、后脑和脊髓，而最早的神经元群被轴突所交叉。48 hpf的脑心室已经成形，斑马鱼的胚胎开始对外界刺激做出反应。在4 dpf [受精后的几天]的斑马鱼幼体中发现了神经胶质细胞亚型，少突胶质细胞，雪旺氏细胞和星形胶质细胞。斑马鱼中枢神经系统（中枢神经系统）的有限部分，例如下丘脑、视神经、嗅觉系统、脊髓和颅神经，证实了与人脑相关区域的合理结构同源性，而其他部分则显示了更清晰的对比。不管斑马鱼没有建立一个分层的新皮质，它们的小脑有分子层、浦肯野细胞层和颗粒细胞层，就像哺乳动物大脑中发现的那样，同时也表达类似的基因和特定的标记。在斑马鱼小脑中，神经元的细胞体位于皮层中，而在哺乳动物中，它存在于深核中。哺乳动物大脑的一个重要指标是血脑屏障的发育。 此屏障对于保持脑稳态是基本的，并且该屏障的溢出可能会导致严重的脑病。其相对不可渗透性是将药物输送到大脑的显着障碍。血脑屏障的渗透性由静脉中的内皮细胞控制，内皮细胞由紧密的交叉点固定，并包含特定的转运原子和囊泡。斑马鱼内皮紧密交叉的血脑屏障与高等脊椎动物相似，在10 dpf时起作用。斑马鱼体内存在GABA、谷氨酸盐、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素、组胺和乙酰胆碱，尽管与哺乳动物的骨架相比，表达存在差异。进化良好的生物和斑马鱼的一个显著差异是斑马鱼经历了不断的发展和新神经元的建立。简而言之，斑马鱼的中枢神经系统与人类的神经系统相似。

斑马鱼作为脑发病机制的模型生物：

斑马鱼行为模型的改进，考虑精神疾病，引起了极大的兴趣，既可以作为研究疾病病因的模型，并有助于新疗法的发展。在社会神经生物学中，斑马鱼正在迅速崛起，这是一种介于体外研究和哺乳动物体内研究之间的突破性模型。斑马鱼幼体表现出简单、特征化和刻板的感觉运动行为，具有开放和描绘的通路，可以进行大规模正向遗传和合成筛选。图1显示了斑马鱼大脑的发育过程。斑马鱼发育迅速，基本的身体计划在24小时内展开。这些器官在生命的最初几天内发育，可以用96孔板进行测量。成年个体的单一组合将每周繁殖一次，每次饲养产生100-200个卵。短暂的遗传特性是由微量注射DNA、mRNA或morphilinos来控制的，这是一种反义的DNA寡核苷酸，可以通过阻碍特定位点或剪接供体或受体位点来调节生长胚胎中的蛋白质合成。浅层化最具特征的是聚集行为，它促使同种物种分散在一个给定的空间区域，而不是随机分布。侵略性是斑马鱼的基本行为，体现在轨道运动，身体起伏波动，平衡举动，张开嘴巴，头部对接，咬伤，追求反射和改变身体阴影。为了研究斑马鱼的攻击行为，有许多基于镜像呈现的测试（例如，水平镜测量、斜镜测试、不同适应期的两次水平镜检查、活体同种测试、粘土模型刺激试验和视频记录测试）。焦虑/恐惧反应包括攻击、追逐、咀嚼、着色反应、不规则运动、冻结、向地性和下颌运动，这些都有待研究。认知行为分析包括游泳、撞头、生殖行为、领土行为和趋态性。吸引、背景适应、觅食、打架、倾斜和顶层居住都属于社会行为分析的范畴。

因为化合物可以在胚胎培养基中溶解，而幼虫则是直接化合物，在整个发育过程中内部器官可视化。此外，幼虫很小，很容易大量繁殖，控制简单，非常适合高通量量的药物筛选工作。人工合成的雌激素，17-炔雌醇，有助于减少斑马鱼的攻击行为。

结论：

我们强调了斑马鱼研究所有生命阶段神经系统疾病的强度，并更具体地强调这种生物对于早期大脑形成研究的优势。斑马鱼显示出作为大脑研究模型的巨大潜力，并且与其他模型以及人类信息有着高度的联系。此外，在斑马鱼的早期生命阶段，可以熟练地、重复地、可靠地进行更具体的行为测试。尽管到目前为止，对斑马鱼行为的调查还比较少，但完成药理学检查的简单性表明斑马鱼将成为关注的焦点。斑马鱼是显示疾病和高通量筛选的理想生物体，与人类具有生理和遗传同源性。这些生物被证明在转化性脑研究中逐渐有助于解决这一领域的发展困难。斑马鱼提供了整合生物化学、细胞和分子方面的测试的可能性。

原文出自：https://link.springer.com/article/10.1186/s41936-020-00189-5