据世界卫生组织估计，全世界大约有20亿人感染蠕虫，这会导致营养不良、生长缺陷、认知障碍和慢性免疫系统疾病。驱虫药只能在短时间内有效，而且在治疗后几个月内再次感染的几率高。人们普遍认为II型细胞因子应答可促进寄生虫免疫，并启动组织修复。然而，由于对相关机制缺乏全面了解，目前尚无持久的免疫治疗方法。

美国新泽西州立大学Mark C. Siracusa博士领导的团队最近研究了II型免疫应答如何参与神经调节肽B（NMB）的表达，这种蛋白可防止过度活跃的免疫应答和破坏性炎症。这项成果发表在《Nature Immunology》杂志上。 

外周嗜碱性粒细胞（basophils）的数量增加是II型细胞因子反应的高度保守特征。在不同的环境中，嗜碱性粒细胞发挥了各种各样的功能。同时，它们也在抗蠕虫免疫应答中起作用，但其功能仍有待进一步明确。之前的研究发现，巴西钩虫（Nippostrongylus brasiliensis）感染导致嗜碱性粒细胞扩增，但对其具体功能还知之甚少。

在这项研究中，Siracusa博士及其同事报告称在巴西钩虫的幼虫离开肺部组织后，其诱导的嗜碱性粒细胞在肺部积累，这表明嗜碱性粒细胞可能通过促进感染组织的愈合来为宿主提供保护，而不是直接作用于寄生虫。 

嗜碱性粒细胞的缺乏导致炎症增加

为了明确嗜碱性粒细胞在II型炎症反应中的作用，研究人员使用巴西钩虫感染小鼠以诱导嗜碱性粒细胞在肺组织中积累。他们发现，在缺乏嗜碱性粒细胞的情况下，小鼠的肺部病理学发生改变，其特征为粘液增加和炎性细胞浸润（图1）。他们由此假设，嗜碱性粒细胞有可能限制感染引起的II型细胞因子反应，并有助于巴西钩虫感染后的肺功能维持。 

图1. 巴西钩虫感染7天后的肺部病理学 

之前有研究表明，嗜碱性粒细胞能够与II型固有淋巴细胞（ILC2）通讯并改变其活化状态。于是，他们打算看看嗜碱性粒细胞缺失动物的ILC2反应。他们发现，当嗜碱性粒细胞减少时，小鼠支气管肺泡灌洗液和肺组织中的ILC2均增加。后续的功能缺失和功能获得实验均表明，嗜碱性粒细胞在巴西钩虫感染后对肺ILC2起着负调控的作用。 

研究人员之后通过RNA测序发现，在缺乏嗜碱性粒细胞的情况下，小鼠ILC2中的NMB受体（NMBR）明显降低。NMB是神经调节肽家族中的成员，在哺乳动物的中枢神经系统、肺、胃肠道和脂肪组织中表达。有趣的是，胚泡巨噬细胞中的NMBR表达却没有改变，表明嗜碱性粒细胞以细胞特异性的方式调节NMBR表达，从而调节ILC2反应（图2）。 

图2. 巴西钩虫感染7天后，ILC2或肺泡巨噬细胞的表面NMBR表达 

NMR是II型炎症反应的强效抑制剂

为了研究NMB是否充当II型细胞因子反应的负调控因子，研究人员利用巴西钩虫感染野生型小鼠，接着采用rNMB处理。令人惊讶的是，野生型小鼠在处理后表现出ILC2反应降低和嗜酸性粒细胞增多。同时，rNMB处理的小鼠还显示出肺泡破坏增加，粘液产生减少，无法像对照小鼠一样有效地清除蠕虫（图3）。这种功能获得实验进一步表明NMR可作为II型炎症的强效抑制剂。 

图3. 经过PBS或rNMB处理的小鼠的H&E染色和PAS染色结果 

此外，他们还想了解NMR是否能改变免疫细胞的活化状态。他们委托赛业生物生成了NMBR-floxed小鼠，并将其与Vav-iCre小鼠杂交，以去除CD45+细胞上的NMBR表达。与嗜碱性粒细胞缺失相似，在巴西钩虫感染后的第7天，NMBRloxP/loxP × Vav-iCre+小鼠肺部的Il4、Il5和Il13表达明显增加。因此他们认为，免疫细胞上的NMB-NMBR信号是正确调控巴西钩虫诱导的炎症所必需的。 

那么，NMR是否直接作用于ILC2？为了验证这一点，他们从对照小鼠和嗜碱性粒细胞敲除小鼠中分选出肺ILC2，并在体外培养24小时。在添加rNMB后，对照小鼠ILC2所产生的IL-5和IL-13显著降低，但在嗜碱性粒细胞敲除小鼠中，ILC2对NMR刺激无反应。这些数据说明NMB直接改变了ILC2活化状态，也表明嗜碱性粒细胞调节了这一过程。 

研究人员在文中写道：“我们的研究发现了一条以前未知的调控通路，其中NMB抑制ILC2分泌细胞因子，而嗜碱性粒细胞又充当ILC2响应抑制所需的转换开关。重要的是，研究还确定了NMBR在几种免疫细胞（包括CD4+T细胞和肺泡巨噬细胞）中的表达，凸显了有必要继续研究其他模型系统中的这一通路。” 

总而言之，这项研究揭示了嗜碱性粒细胞在抗蠕虫免疫方面的调控作用，并明确了NMB可作为II型炎症反应的强效抑制剂。未来，这有望改变II型免疫应答相关疾病的治疗，包括哮喘、过敏和慢性阻塞性肺疾病等。 

原文检索：

Inclan-Rico, J.M., Ponessa, J.J., Valero-Pacheco, N. et al. Basophils prime group 2 innate lymphoid cells for neuropeptide-mediated inhibition. Nat Immunol (2020). DOI:https://doi.org/10.1038/s41590-020-0753-y