新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。被新型冠状病毒SARS-CoV-2感染的人可能会出现从轻度到致命的症状。如今，两项新的研究表明一些威胁生命的病例可以追溯到患者免疫系统的薄弱环节。

在患有重症COVID-19的患者中，至少有3.5％的人的抗病毒防御基因存在突变。至少有10％的重症患者会产生攻击免疫系统而不是与病毒抗争的“自身抗体”。这些发现确定了危及生命的COVID-19的某些根本原因。相关研究结果以两篇论文的形式于2020年9月24日在线发表在Science期刊上，论文标题分别为“Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19”和“Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19”。

图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abd4570。

这两篇论文的通讯作者、美国洛克菲勒大学研究员Jean-Laurent Casanova说，在这么多患者中（987名患者中的101人）观察到这些有害抗体是“令人吃惊的发现”。“这两篇论文首次解释了为何COVID-19在某些人中如此严重，而其他大多数被同一病毒感染的人则不会如此。”

Casanova说，这些研究结果对诊断和治疗具有直接的意义。他补充说，如果某人的冠状病毒测试呈阳性，那么他们也“绝对”应该接受自身抗体测试，如果这些测试呈阳性，则应进行医学随访。从血液中去除此类抗体可能会减轻这种疾病的症状。

全球努力

Casanova的研究团队与世界各地的临床医生合作，于今年2月首次开始招募COVID-19患者。当时，他们正在寻找患有重症COVID-19的年轻人，以调查这些患者的免疫系统是否可能具有潜在的弱点，从而使得他们特别容易感染这种病毒。

他们计划扫描患者的基因组，特别是扫描参与针对流感的干扰素免疫反应的13个基因。在健康人中，干扰素分子可作为人体的安全系统起作用。它们检测到入侵的病毒和细菌并发出警报，从而将其他免疫防御者招募到现场。

Casanova团队以前已经发现了阻碍干扰素产生和功能的基因突变。具有这些突变的人更容易感染某些病原体，包括那些引起流感的病原体。该团队认为，在COVID-19患者中发现相似的突变可能帮助医生确定有发展为严重疾病形式的风险的患者。他说，这也可能为治疗指明新的方向。

今年3月，Casanova团队的研究目标是在全球范围内招募500例重症COVID-19患者。到八月，他们已经招募了1500多人，而如今人数已超过3000。当这些研究人员开始分析患者样本时，他们开始发现年轻人和老年人中的有害突变。该团队发现，在研究的659名患者中，有23人携带与产生抗病毒干扰素有关的基因缺陷。

这些研究人员猜测，如果没有完整的一套这些抗病毒防御分子，COVID-19患者将无法抵御这种病毒。这个想法激发了一个新主意。也许其他的重症COVID-19患者也缺乏干扰素---但原因不同。也许某些患者的身体本身正在破坏这些分子。与1型糖尿病和类风湿关节炎等自身免疫性疾病一样，某些COVID-19患者可能正产生靶向人体的抗体。Casanova说，“对我们来说，那是一个顿悟的时刻。”

Casanova团队对987例危及生命的COVID-19患者的分析，揭示了这一点。至少101名患者具有靶向各种干扰素蛋白的自身抗体。Casanova回忆道，“我们当时说，‘棒极了’！”这些研究人员发现，这些自身抗体阻断了干扰素的作用，不过它们不存在于轻度COVID-19病例中。

这两篇论文的共同作者、比利时鲁汶大学医院儿科医生Isabelle Meyts说，“这是前所未有的发现。”今年年初，她帮助招募了患者来参加这项研究，收集了样本并开展实验。她说，通过测试这些抗体的存在，“你几乎可以预测谁将会患上严重疾病。”

Casanova团队发现，绝大多数携带有害抗体的患者（94％）是男性。Meyts说，男性更有可能发展出严重形式的COVID-19，这些发现为这种性别差异提供了一种解释。

Casanova实验室如今正在寻找这些自身抗体背后的基因驱动因子。他说，它们可能与X染色体上的突变有关。这样的突变可能不会影响女性，这是因为她们具有第二条X染色体来补偿第一条X染色体中的任何缺陷。但是对于只携带一条X染色体的男性来说，即使很小的遗传错误也可能造成后果。

展望未来

临床上，Casanova团队的新研究可能会改变医生和卫生官员对疫苗接种分配策略甚至潜在治疗方法的看法。比如，一项临床试验可能会检查携带自身抗体的感染者是否受益于未被自身抗体中和的17种干扰素之一或血浆分离术（一种从患者血液中去除抗体的医学方法）的治疗。Meyts说，这两种方法中的任何一种都可能抵消这些有害抗体的作用。

除了当前的研究工作之外，Meyt、Casanova和其他数百名参与一个称为COVID人类遗传努力的国际联盟的科学家正在努力理解这个冠状病毒之谜的第二部分。他们没有寻找使让患者特别容易感染COVID-19的因素，而是在寻找可能具有保护作用的遗传因素。他们如今从患有重症COVID-19的患者家庭中招募人员，即那些暴露于这种病毒但并未患上这种疾病的人。Casanova说，“我们的实验室目前正在全速运转。”

参考资料：

1.Qian Zhang et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd4570.

2.Paul Bastard et al. Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd4585.

3.Some severe COVID-19 cases linked to genetic mutations or antibodies that attack the body
https://medicalxpress.com/news/2020-09-severe-covid-cases-linked-genetic.html