头痛牙疼三日卧，妻看煎药婢来扶。今朝似校抬头语，先问南邻有酒无。

——白居易《病中赠南邻觅酒》 

疼痛(pain)是人一生中常遇到的不愉快感觉。它是躯体受到威胁的警报信号，是生命不可缺少的一种特殊保护功能。另一方面，它是各种疾病常见的症状表现，是当今困扰人类健康的严重问题之一。从诗中也可看出一人疼痛，需全家关照。  

那除了“关照”，还有其他方法止痛吗？疼痛具体和哪些环路机制相关？疼痛研究又有哪些新的进展？ 

疼痛环路研究 

在近几年的研究中，科研人员逐步发现激活皮质生长抑制素中间神经元，可防止神经性疼痛发展；BLA–mPFC–PAG–脊髓通路失调、疼痛感觉与情感成分之间，存在直接因果关系；中腹丘脑核（MD），中央外侧核（CL）和束旁核（PF）参与疼痛的调控研究更加明确；GABA能神经元的γ波振荡在痛觉和情感相关的皮层区域调节其他神经元的活动，并通过PAG-RVM-脊髓轴调整伤害性感受强度。 

应用新兴技术阐明疼痛的发生机制，其帮助巨大 

电生理/光纤记录方法，可以证实疼痛相关离子通道的变化。单细胞测序技术可以阐述疼痛发生后相关基因表达的变化。同时基于微创精准，光遗传学技术在疼痛研究中已成为必备技术。 

在前扣带皮层中，光照激活GABA能抑制性神经元大大降低了急性疼痛，使用ChR2激活兴奋性锥体神经元则显著增加了机械敏感性，而不影响炎症诱导的机械痛觉。相反，用eNpHR3.0沉默这些神经元则显示了相反的效果，即在不影响基础机械敏感性的情况下，逆转了炎症诱导的机械痛觉。同时使用类似手段激活中枢杏仁核神经元可以导致内脏疼痛的增加。 

脑边缘前GABA能回路在感觉

和神经性疼痛上的调控作用 

中缝背核的5 -羟色胺能神经元，是许多大脑区域的5 -羟色胺输入的主要来源，而ChR2激活此处5-HA神经元可以导致小鼠机械敏感性降低，从而支持光遗传学调节急性疼痛的有效性。 

在神经病理条件下，选择性光照激活内侧前额叶皮层(mPFC)的V层神经元，在热和机械超敏性刺激模型中，可逆转神经病理性引起的疼痛。使用条件位置偏好实验范式，小鼠会避开接受蓝光激活mPFC的房间，而选择与黄光诱发抑制相关的房间，表明mPFC的光遗传调节也可影响神经性疼痛的情感成分。 

催产素(OT)是一种由下丘脑室旁(PVN)和视上(SON)核分泌的神经肽，这些核团中的神经元支配大范围的前脑区域，并从垂体后叶释放OT到血液中。在动物炎症性疼痛模型中，ParvOT神经元诱发的OT释放可以抑制痛觉并促进镇痛。 

ParvOT神经元在协调中枢和外周OT释放

在促进镇痛中的作用 

总结 

看来，不止“关照”，“光照”同样能达到止痛的效果。 

虽然在疼痛机制的探索中，仍然存在一系列难题，例如神经性疼痛发病机理不清楚，常规镇痛药物（非甾体类抗炎药、阿片类药物）在治疗神经病理性疼痛方面收效甚微，抗抑郁药、抗痉挛药、离子通道调节药物以及局部用药类药物镇痛效果比较局限并且易产生副作用等。 

但别担心，新兴的技术会辅助您攀登科研难题的高峰，您的“光照”已在配送中。 

参考文献 

1.Hind Abdo, Laura Calvo-Enrique, Jose Martinez Lopez , et al. Specialized cutaneous Schwann cells initiate pain sensation. Neuroscience (2019) 

2.Amrita Singh, Divya Patel, Anna Li , et al. Mapping Cortical Integration of Sensory and Affective Pain Pathways. Current Biology(2020)

3.Shuo Huang, Zizhen Zhang, Eder Gambeta, et al. Dopamine Inputs from the Ventral Tegmental Area into the Medial Prefrontal Cortex Modulate Neuropathic Pain-Associated Behaviors in Mice.(2020)

4.Zizhen Zhang, Vinicius M. Gadotti, et al. Role of Prelimbic GABAergic Circuits in Sensory and Emotional Aspects of Neuropathic Pain. Cell Reports(2015)

5.Rohini Kuner , Thomas Kuner. Cellular circuits in the brain and their modulation in acute and chronic pain. Physiological reviews(2020)

6.Yiwen Luana, Dongliang Tanga, Haichuan Wua, et al. Reversal of hyperactive subthalamic circuits differentially mitigates pain hypersensitivity phenotypes in parkinsonian mice.PNAS(2020)