人们普遍认为，开发有效的基于中和抗体的HIV-1疫苗，需要一致性地激活多个表达特异性识别一种或多种经典的广泛中和抗体（bNAb）表位簇的免疫球蛋白受体的生殖系前体B细胞，然后通过高效的抗原驱动选择来实现抗体亲和力成熟。事实证明，如何通过免疫接种来完成这一壮举是一项艰巨的科学挑战。合理设计HIV-1疫苗的一个障碍是缺乏一种合适的远交系灵长类动物模型，在这种模型中bNAb可以被普遍诱导，从而使得负责这类免疫反应的分子、生物学和免疫学机制能够以可重复和迭代的方式进行研究。

鉴于迄今为止发现的大多数HIV-1 bNAb都来自于被HIV-1长期感染的人类，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和杜克大学等研究机构的研究人员推测在灵长类动物中触发这类抗体产生的一种方法可能是用携带主要HIV-1包膜蛋白(Env)的猿-人类免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）毒株（包括那些在人类中诱导bNAb的毒株）来感染恒河猴。 SHIV感染的恒河猴可能用来评估特定HIV-1 Env诱导bNAb的潜力，并描述bNAb谱系和诱导它们的同源Env中间体的共同进化途径，从而为合理的疫苗设计提供分子指导。近期SHIV设计的创新使得这一实验策略得到了检验。

在自然感染的人类中，由HIV-1引起的中和抗体与病毒Env以独特的分子模式共同进化，在某些情况下获得了相当大的中和广度。这些研究人员从3个产生了bNAb的HIV-1感染者身上构建了携带主要传播/创始者Env的SHIV，并使用这些SHIV感染了22只恒河猴。7只恒河猴产生的bNAb表现出相当大的中和广度和效力。相关研究结果发表在2021年1月8日的Science期刊上，论文标题为“Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia”。

图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abd2638。

出乎意料的是，SHIV感染在恒河猴身上引起了Env-抗体共同进化的分子模式，这种分子模式反映了在受到携带同源Env的HIV-1毒株感染的人类身上所看到的情况。相似之处包括对表位识别的保守性免疫遗传、结构和化学解决方案，以及导致病毒持续存在的Env氨基酸的精确替换、插入和缺失。

一种恒河猴抗体，能够中和全球208种病毒毒株中的49%，含有一个长24个氨基酸的重链互补性决定区3（HCDR3），其顶端有一个硫酸化的酪氨酸；这种恒河猴bNAb抗体表现出类似于人类bNAb PGT145和PCT64-35S的V2顶点识别模式，它与EnV之间的关键相互作用涉及Env位点121、166和169的赖氨酸或精氨酸残基和位点160的N-连接聚糖。

另一种恒河猴抗体通过模拟人类bNAb 8ANC131、CH235和VRC01的CD4结合位点结合CD4。在其他受到SHIV感染的恒河猴中，bNAb反应靶向包含Env残基324GDIR327和N332的典型V3高甘露糖patch表位簇。在SHIV感染的恒河猴和HIV-1感染的人类中，使病毒逃逸同时促进bNAb亲和力成熟的表位进化的分子模式是相似的。

除了自然感染的人类，SHIV感染的恒河猴是唯一可以实现免疫原(Env)与中和抗体共同进化的模型系统。HIV-1和SHIV在体内的高变异性和动态复制导致病毒准种（virus quasispecies）不断进化，这意味着具有足以驱动bNAb谱系亲和力成熟的结合亲和力的Env不断产生。因此，SHIV感染的恒河猴可能通过识别Env中间体为疫苗设计提供新见解，这些中间体可以引导前体B细胞通过亲和力成熟阶段的进化，从而实现相当大的中和广度和效力。

参考资料：
Ryan S. Roark et al. Recapitulation of HIV-1 Env-antibody coevolution in macaques leading to neutralization breadth. Science, 2021, doi:10.1126/science.abd2638.