HCoV-229E刺突蛋白从非激活态到激活态的构象变化     华中农大供图

Alpha-冠状病毒和Beta-冠状病毒亚单位疫苗研发策略     华中农大供图

近日，华中农业大学农业微生物学国家重点实验室教授彭贵青团队联合上海科技大学教授刘志杰团队解析了冠状病毒229E（HCoV-229E）表面刺突蛋白（S）的近原子分辨率结构，并捕捉到刺突蛋白的两种中间构象，揭示了HCoV-229E入侵宿主细胞过程中必需的动态构象变化，为冠状病毒疫苗研发提供新思路。《自然—通讯》在线发表了该成果。

冠状病毒种类繁多，严重威胁全球公共卫生安全和畜牧业的健康发展；其中感染哺乳动物的冠状病毒主要为Alpha属冠状病毒（HCoV-229E、PEDV、TGEV、FIPV等）和Beta属冠状病毒（SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV）。

冠状病毒刺突蛋白（S）为同源三聚体，在介导病毒入侵以及诱导中和抗体产生方面起着关键作用。已有研究表明，Beta冠状病毒S蛋白受体结合区域（RBD）存在 “lying” 向“standing”构象的转换，进而完成与细胞受体结合。但是，Alpha冠状病毒S蛋白RBD如何通过构象转换结合受体，一直是悬而未决的科学问题。

该团队通过单颗粒冷冻电镜三维重构的方法解析了HCoV-229E刺突蛋白两种构象状态的结构。其中构象1为“细长”结构，它的三个受体结合区（RBD）均处于“lying”状态，由于空间位阻导致其无法与受体APN结合，该构象为受体结合的非激活状态（closed state）。

同时，研究者发现一种“矮胖”新构象，其RBD排列更为松散，有利于转换为“standing”状态，进而与受体结合。

该发现可推广到其他严重危害动物健康的Alpha冠状病毒（PEDV、TGEV、FIPV），对理解其入侵宿主细胞的分子机制，开发新型疫苗和药物具有重要科学意义。

在此基础上，彭贵青团队设计和表达了冠状病毒S-三聚体和S-RBD，通过免疫效果评价，提出了冠状病毒亚单位疫苗研发思路：针对Alpha-冠状病毒（HCoV-229E 、PEDV等），S-三聚体比S-RBD更适合作为亚单位疫苗；针对Beta-冠状病毒（SARS-CoV和SARS-CoV-2），S-三聚体和S-RBD均可作为亚单位疫苗的候选。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-020-20401-y