睡眠对于我们人类来说是极其平常的一件事——人的一生大概三分之一的时间都在睡眠中度过。但是对于那些在大自然中生活的野生动物来说，睡眠却可能是件危险的事情。睡觉的时候，机体对外界刺激的敏感度降低，也就意味着对危险的警觉性降低，这对于野生动物可能是致命的。

睡觉对野生动物来说可能是件危险的事情 | Pixabay

那为什么机体对睡眠的需求并没有被“淘汰”，反而存在于地球上几乎所有生物中呢？最近，来自以色列的Lior及其研究团队提出，睡眠有可能是我们大脑保持清醒的代价，并在斑马鱼上找到了支持这个假说的证据[1]。

被选中的斑马鱼

你也许会问，科学家们为什么要用斑马鱼做研究对象呢？其实，斑马鱼是一种典型的“模式生物”（被科学家们广泛研究， 用来揭示具有普遍规律生命现象的机制的生物）。他们全身透明，因此科学家们可以观察正常生理状态下活斑马鱼（不用宰了再看）的神经元变化。同时，斑马鱼大脑的结构与人类十分类似，得到的研究结论对于理解人类大脑的相关机制也具有参考价值。

斑马鱼幼体（左）以及4种常见的不同变异的斑马鱼成体。（成体从左往右、从上到下分别为野生型、豹纹型、白化型以及长鳍型，实验中最常见的是野生型）| 参考文献[2]

对于哺乳动物来说，是不是处于睡眠状态很容易判断（排除装睡）——长时间闭眼、几乎一动不动、一些响声也无法将其唤醒。

那么，如何判断鱼类是否在睡觉呢？这可难不倒脑洞大、执行力强的科学家们。早在多年前，科学家们已经建立起了斑马鱼行为学观察系统，通过观察斑马鱼的行为，对它们的睡眠状态进行了定义：睡眠中的斑马鱼运动量降低（不动的时间超过1分钟），同时对外界的刺激反应更慢（科学家们称之为“睡眠唤起阈值更高”）。通过观察和记录斑马鱼的活动情况，科学家们就能知道它们究竟是处于“睡觉”还是在“清醒”的状态[3]。

Lior团队通过观察斑马鱼的睡眠行为，发现了睡眠对于大脑不可替代的重要作用。

清醒时DNA会不断受损

在介绍睡眠的作用前，先告诉大家一个可怕的事实：在我们清醒的时候，大脑神经元会不断积累DNA损伤。这些DNA损伤是哪来的呢？其实，很多因素都可以造成神经元DNA损伤，比如电离辐射、核酶，还有我们的“老朋友”氧自由基，甚至正常的神经元生理活动也会造成DNA损伤。举个栗子，一只小老鼠在本能的驱使下探索新环境的时候，也会造成神经元DNA损伤[4]。

清醒时大脑神经元会不断积累DNA损伤 | Pixabay

那么，神经元的DNA损伤会这样一直积累下去吗？Lior团队发现，斑马鱼在“清醒”的时候，会大量积累损伤DNA，但是到了晚上“睡觉”的时候，积累的DNA损伤便会大量消失。这就说明，这些损伤的DNA得到了清除，那么，到底是什么在清除这些DNA损伤呢？

白天的DNA损伤水平（红色）比晚上高 | 参考文献[1]

根据之前的研究发现，一些染色体动力学活动（例如染色质编排）和大量生物节律相关基因的表达有关[5]。研究者们脑洞大开，认为DNA损伤和染色体脱不了关系，所以他们设计了一系列实验，验证了睡眠、DNA损伤和染色体动力学之间的关系。

清醒需要付出“代价”

Lior团队发现，斑马鱼神经元染色体在晚上会更活跃，而在失眠（被人为剥夺睡眠）四小时的晚上，神经元染色体的动力学水平骤降。另外，在“被迫睡眠”（褪黑素处理）三小时的白天，斑马鱼神经元染色体动力学水平明显上升。这些研究结果表明，睡眠的确与斑马鱼神经元染色体动力学水平相关。

研究者们还观察比较了DNA损伤及染色体动力学水平在昼夜节律中的变化，发现两者呈相反的变化趋势——也就是DNA损伤在白天不断积累，晚上逐渐下降；而染色体动力学水平在白天较低，晚上剧烈提高。这也证明了DNA损伤积累与染色体动力学水平的相关性。

为了进一步研究睡眠、DNA损伤和染色体动力学之间的因果关系，Lior团队进行了接下来的实验（继续折腾这些斑马鱼）。

DNA损伤水平以及染色体动力学水平呈相反的变化趋势（图中橘线是染色体动力学水平，蓝线是DNA损伤水平） | 参考文献[1]

首先，他们排除了由于神经元活动升高直接引起染色体动力学水平下降的可能性。在DNA损伤水平最低的时段（晚上），他们通过某种化合物抑制神经元活动。结果表明，即便神经元活动下降了，染色体还是该干啥干啥，动力学水平并没有任何变化。这说明神经元活动并没有直接引起染色体动力学水平的变化。

接下来，Lior团队开始摩拳擦掌地验证睡眠、DNA损伤和染色体动力学水平之间的直接关系。他们想到一个很好（损）的办法（斑马鱼：放过我吧……）：向斑马鱼生活的鱼缸中添加会导致DNA双链断裂的化合物依托泊苷（etoposide, ETO），同时观察斑马鱼染色体动力学水平、DNA损伤和睡眠的情况。

他们发现，在白天加药两个小时后，斑马鱼的DNA损伤水平明显提高，但睡眠时间和染色体动力学水平并没有明显的变化；撤走ETO后一小时后，斑马鱼的睡眠时间开始增加，而染色体动力学水平却没有明显的变化；在斑马鱼的睡眠时间增加一小时后，染色体动力学水平提高了两倍，DNA损伤水平明显下降。而在晚上添加ETO，会引起斑马鱼额外的DNA损伤，并且染色体动力学水平出现明显的下降。这说明，神经元DNA损伤与染色体动力学水平的提高并不是同时发生的。白天引起的DNA损伤积累到一定程度会诱导斑马鱼进入睡眠状态，而睡眠会引起染色体动力学水平的提高，从而导致DNA损伤水平渐渐下降。

Lori团队提出的睡眠作用机制：清醒状态下（天平左侧），DNA损伤（DSBs）不停积累（黄色标注增多），染色体动力学水平（chromosome dynamics）低（蓝色曲线长度变化小）；睡眠状态下（天平右侧），染色体动力学水平升高（蓝色曲线长度变长），DNA损伤水平降低（黄色标注减少） | 参考文献[1]

这就好比我们生活中车水马龙的道路，白天车比晚上多，马路受到的磨损也更多，而修复马路的最佳时间是车少的晚上一样。睡眠对于大脑（道路）有益，是因为睡眠时染色体动力学水平提高（修路），而这种动态水平的提高是白天积累的DNA损伤（磨损）清除的必要因素[1]。

虽然，同样的情况并未发生在神经元以外的细胞里（如表皮细胞和施万细胞），但这也足以体现了睡眠对于我们大脑的重要作用——睡眠可能是弥补我们清醒时用大脑进行各种活动付出的“代价”，睡眠不足的结果有可能是致命的。

这样看来，在感到疲惫的时候，“补觉”还是很有必要的（似乎又给赖床找到了一个合适的理由呢）。

（作者：喵奴·Cathy，编辑：Ceo、Yuki）

参考文献：

[1]Zada, D., et al., Sleep increases chromosome dynamics to enable reduction of accumulating DNA damage in single neurons. Nature communications, 2019. 10(1): p. 895-895.

[2]Kalueff, A.V., A.M. Stewart, and R. Gerlai, Zebrafish as an emerging model for studying complex brain disorders. Trends in pharmacological sciences, 2014. 35(2): p. 63-75.

[3]Yokogawa, T., et al., Characterization of sleep in zebrafish and insomnia in hypocretin receptor mutants. PLoS Biol, 2007. 5(10): p. e277.

[4]Suberbielle, E., et al., Physiologic brain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation by amyloid-beta. Nat Neurosci, 2013. 16(5): p. 613-21.

[5]Lieber, M.R., The mechanism of double-strand DNA break repair by the nonhomologous DNA end-joining pathway. Annu Rev Biochem, 2010. 79: p. 181-211.