想获得国自然选题思路，提高国自然基金申请命中率？想调整研究方向，获得学术研究突破口？有机会发高分文章？你需要了解学科发展态势和未来走向！赛业生物专栏《Gene of the Week》每周会根据热点研究领域介绍一个基因，详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等，助您保持学术研究敏锐度，提高科学研究效率，期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是肺癌研究热门靶点MET。

1 MET基因概述

MET也称为c-MET，为原癌基因，位于人类7号染色体长臂，含21个外显子。Met是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，主要包括三个结构域：胞外区，跨膜结构域，胞内区。HGF与c-MET结合使MET活化，然后激活众多下游信号通路，如PI3K-Akt、 Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，从而发挥其促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应，在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。c-MET通路正常表达时促进组织的分化与修复，当MET表达失调时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。

图1. HGF信号传导/途径。活化的HGF与Met受体的结合可诱导Met酪氨酸激酶的活化和Met中酪氨酸残基的自磷酸化。HGF对c-Met的激活会导致多种细胞信号介导肿瘤的生长、转移和血管生成。HGF与c-Met的结合可诱导酪氨酸激酶的C端聚簇的酪氨酸残基磷酸化，从而导致多种细胞的生物活性，包括促细胞分裂等。HGF/Met信号传导激活多个信号转导途径，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等。

2 MET基因与肿瘤

MET通路在肿瘤学中的失调可以通过几种方式表现出来：蛋白质的遗传突变、扩增、重排或过表达。除了非小细胞肺癌（NSCLC）以外，乳腺癌、结肠癌、肾癌和胃癌均过表达MET。在结肠癌、食道癌和胃癌中发现了MET扩增。阻断HGF/c-Met信号途径可有效抑制肿瘤的发生发展和转移。

3 非小细胞肺癌中针对Met靶点的疗法

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因，且预后不良。虽然NSCLC领域的MET通路异常类型、检测和治疗等方面的研究进展突飞猛进，但国际上针对c-Met靶点的靶向药物寥寥无几，国内更是尚且没有对应靶向药获批上市，但MET基因突变不仅会导致原发性肺癌的产生，同时它也是导致抗肺癌药物耐药的一个主要原因，是一个不可忽视的肺癌驱动基因。抗MET疗法分为选择性TKI，非选择性（也称为多靶点）TKI和针对MET或其配体HGF的抗体。根据其结合机制和构象，TKI可以分为三种类型。TKI I型和II型是ATP竞争性MET抑制剂，但具有不同的选择性、构象和结合位点。这两类包括目前正在使用或正在开发的大多数TKI，例如克唑替尼，卡马替尼和savolitinib（I型）或卡巴替尼，克雷司替尼和格列替尼（II型）。Tivantinib是一个例外，因为其活性仅部分与MET抑制有关（具有非ATP竞争性结合，涉及其他机制）。III型TKI结合到不同于ATP结合位点的变构位点。目前，还没有开发用于肿瘤学的III型抑制剂。

MET已经成为当下癌症领域的热门研究靶点之一，MET抑制剂的批准对于医药研发工作者及NSCLC患者来说，具有划时代的意义。Teotinib目前已在日本和美国上市。我们期待MET抑制剂早日为更多患者带来福音，让更多肿瘤患者获益于精准靶向治疗。

小鼠肿瘤模型是研究肿瘤发生发展机制、药物筛选及疗效评价必不可少的工具，赛业生物红鼠资源库可提供多种非小细胞肺癌相关的基因编辑小鼠（MET、Stk4、Alk、Eml4、Rassf5、Fhit等），请长按下方二维码查看哦~

此外，赛业生物还可以为您提供其它类型的肿瘤模型，如裸鼠、NOD/scid、C-NKG和BRGSF等免疫缺陷鼠、免疫检查点人源化小鼠、肿瘤细胞系移植模型、人源肿瘤组织异种移植模型（CDX）、基因修饰模型及表型分析服务，如有需要，欢迎联系我们~

References:

1. Yap TA, et al. (2010) Targeting the hgf/c-met axis: State of play. Mol Cancer Ther 9(5), 1077-1079.

2. Bylicki O, Paleiron N, Assié JB, Chouaïd C. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020;13:5691-5706.

3. Organ SL, Tsao M-S. An overview of the c-MET signaling pathway. Therapeutic Advances in Medical Oncology. November 2011:S7-S19.