肥厚型心肌病的动物模型
遗传学分析显示,缅因狸猫肥厚型心肌病为染色体显性遗传。死产小猫系致死基因纯合子个体。患猫6月龄前通常不显遗传表型,发生严重心室肥厚及心力衰竭在12~18月龄,死亡于25月龄。自然发生的猪肥厚型心肌病1982年在中国台湾已有报告,患猪以蓝瑞斯品系(Landrace)较多,国外有用蓝瑞斯(Landrace)猪作肥厚型心肌病动物模型研究热休克蛋白-90的报道。其他动物如松鼠猴、袋鼠、金刚猩猩、金刚鹦鹉、肥厚性心肌病之形态变化及仓鼠肥厚型心肌病均有报告描述。猪心脏血液循环、生理及形态均与人类心脏相似,故猪肥厚型心肌病被认为是人类肥厚性心肌病研究之理想动物模型。
带有变异转基因的动物是复制肥厚型心肌病的常用手段。已建立与人类相关疾病相似的和肌球蛋白轻链相关的动物模型。包括肌球蛋白结合蛋白C(cMyBP-C)、原肌球蛋白、心脏肌钙蛋白T和肌钙蛋白I缺陷的动物模型。由于β-肌球蛋白重链(β-MyHC)突变引起的Ar9403-Gin为导致人类早死及严重心室肌肉肥厚的主要HCM表型。Dalloz等使用基因打靶技术培育Arg403-Gin突变小鼠动物模型,模型的组织病理学特征和人类β-MyHC突变个体产生的症状相似。Mariah等建立了β-MyHC点突变转基因兔模型,由于兔体内β-MyHC属于显性遗传,和人类有更好的相似性。转基因兔模型显示了鼠类模型无法比拟的优越性,有助于人类HCM病因界定及开展新疗法研究。
Yang等构建了表达无肌球蛋白(myosin)、连接素(titin)结合位点的cMYBPC截短蛋白和无myosin结合位点的截短蛋白的动物模型,两个动物模型都出现了类似于HCM的结构和功能的改变。前者中无myosin、titin结合位点截短蛋白稳定的过度表达,达50%左右,而相应的内源性正常的MYBPC蛋白表达减少,并且截短的蛋白不能有效地整合人肌小节。后者突变蛋白中等程度的表达,但是只有少量的突变蛋白整合人肌小节,而不整合到肌小节的突变蛋白可能被分解了。因为突变蛋白只是少量表达,内源性野生型蛋白的水平几乎维持正常,这更接近于HCM的在患者中的实际情况。