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免疫缺陷鼠之裸鼠

2021年04月19日 浏览量: 评论(0) 来源:赛业生物 作者:小赛 责任编辑:yjcadmin
摘要:今天和大家见面的小鼠有点特别。它们“没有毛发”、没有胸腺、皮肤褶皱,外表略显沧桑——这种小鼠被人们形象地称为裸鼠(nude mice)。实际上它并不是彻底的秃子,只是发量很少。那么好好的小鼠怎么就秃了呢?秃了的小鼠变强了吗?变“强”的小鼠如何成为抗癌战士?接下来,就让我们一起了解裸鼠变秃变“强”的血泪史。


疾病动物模型是研究人类疾病发生发展机制、药物筛选及疗效评价必不可少的工具,好的疾病动物模型可以加快新药的研发速度。你还在为不知道选择什么小鼠模型发愁吗?你还在为造模发愁吗?赛业生物新栏目《每周一鼠》,每周更新,为大家讲解一个疾病小鼠模型的故事,希望对大家了解不同的疾病小鼠模型有所帮助。

今天和大家见面的小鼠有点特别。它们“没有毛发”、没有胸腺、皮肤褶皱,外表略显沧桑——这种小鼠被人们形象地称为裸鼠(nude mice)。实际上它并不是彻底的秃子,只是发量很少。那么好好的小鼠怎么就秃了呢?秃了的小鼠变强了吗?变“强”的小鼠如何成为抗癌战士?接下来,就让我们一起了解裸鼠变秃变“强”的血泪史。

好好的小鼠怎么就秃了呢?

外观上看,裸鼠似乎是无毛的。但实际上它在出生时就包含正常的毛囊,只是大部分毛干在漏斗部盘绕并且无法穿透表皮,因此就产生了肉眼可见的秃。换句话说就是,裸鼠并不是彻底的秃子,如果人家长出稀疏的毛发也是正常现象。

究竟是什么阻拦了毛干穿透表皮,使裸鼠变秃呢?这是由位于11号染色体上的隐性基因Foxn1(forkhead box N1)突变(这种突变被称为Foxn1nu)导致编码的蛋白提前终止而形成截短的无功能蛋白所致。杂合突变小鼠看上去和野生型小鼠一样,毛茸茸的(图1)。

图1. 纯合和杂合突变小鼠的比较。(a)纯和突变雌性裸鼠(nu/nu);(b)杂和突变雌性裸鼠(nu/+)(均在7周龄左右)。[1]

秃了的小鼠变强了吗?

琦玉老师说过:“我变秃了,也变强了!”但对于裸鼠来说,让它变秃的基因突变,反而使它变弱了:

裸鼠:终究是我一只鼠扛下了所有,我变秃了,还变弱了!但是对于你们来说,我变强了,因为我更适合移植肿瘤了。图片来源:赛业生物。 

T淋巴细胞免疫缺陷

特定的T淋巴细胞介导的免疫负责破坏受感染的细胞(例如,被病毒感染)或恶性细胞,还负责宿主与移植物的反应(所谓的HVGR),这是移植物(异源或异源)被宿主排斥的主要原因。裸鼠由于nu/nu隐性突变而导致Foxn1蛋白缺失,胸腺上皮细胞(TECs)和T淋巴细胞祖细胞的分化和增殖均存在缺陷,而TECs在T淋巴细胞成熟中起着至关重要的作用。Foxn1蛋白还可影响T细胞的其他功能,包括胸腺的血管形成、T细胞祖细胞的定居及其分化。

但是,对于人类来说,无胸腺裸鼠的出现,使人们有了更好的研究肿瘤、免疫学的动物模型。T细胞功能的缺失使得无胸腺裸鼠不排斥同种和异种移植物,可以作为快速生长的肿瘤细胞的理想宿主,因为无毛,易于观察和统计肿瘤生长情况,但是因为裸鼠仍有B细胞和较强的NK细胞应答,所以不适合用作淋巴瘤和白血病的宿主。而且T细胞的活性会随着年龄的增长而增加,因此,宜使用年幼的小鼠(通常为5-10周龄)来提高植入率,从而提高研究的可重复性。

生存和繁殖能力变弱

无胸腺裸鼠原种生长迟缓、受精能力低、抵抗力差、寿命短,其应用受到了限制。因此人们又致力于育种改造,分别和纯系BALB/c、C3H、C57BL/6小鼠交配,不断选育,获得了三种近交系无胸腺裸鼠,虽然某些生物学性状有所改善,但尚未克服上述缺点。而且裸鼠的乳腺发育欠佳,无法有效地照顾其后代,因此,常采用无胸腺裸鼠雄性与杂合雌性交配的方式进行繁殖。直到1974年,NIH将BALB/c背景品系下的nu基因导入到了Swiss NIH远交系,建立了远交系裸鼠,其繁殖能力和抗病能力都得到了明显加强,可以直接用nu/nu纯合雌雄鼠进行交配繁育后代。在引入了SPF饲养体系后,极大减少了裸鼠感染病原微生物的机会,裸鼠寿命也得以延长到接近于常规近交系小鼠的水平。

变“强”的小鼠如何成为抗癌战士

裸鼠的发现和应用推动了各方面的工作,为免疫学、肿瘤学提供了新的有效的工具:

 同种和异种移植模型,可用于评估肿瘤细胞增殖,侵袭和转移的潜力,以及抗癌疗法的功效。

 免疫和遗传研究。

 病毒、细菌、寄生虫感染机制的研究。

 皮肤病、微生物学上的研究。

 内分泌和老年医学上的应用。

BALB/c nude(裸鼠)

遗传背景:BALB/c

品系说明:

 近交系小鼠。

 Foxn1基因的突变导致小鼠毛发生长不正常,且胸腺上皮发育不全。

 缺乏成熟T淋巴细胞。

表型信息:

 纯合突变小鼠(sp/sp)无胸腺,无毛,T细胞功能的缺失使得无胸腺小鼠不排斥同种和异种移植物。

 杂合突变小鼠(sp/wt)小鼠有毛发。杂合突变裸鼠最初被认为具有正常的免疫系统,但实际上它具有免疫学上的改变,例如骨髓干细胞减少、胸腺重量减轻。因此,杂合裸鼠可能不适合用作哨兵鼠。它们可用于药代动力学和药效动力学的研究。

研究应用:

 同种和异种移植模型,可用于评估肿瘤细胞增殖,侵袭和转移的潜力,以及抗癌疗法的功效。

 免疫和遗传研究。

 病毒、细菌、寄生虫感染机制的研究。

 皮肤病、微生物学上的研究。

 内分泌和老年医学上的应用。

表型验证:

 CDX模型

图1. 人胃癌细胞(HGC-27)在BALB/c nude裸鼠上能有效地建立肿瘤模型。

分别将5×106 或1×107 HGC-27细胞以皮下注射的形式接种到BALB/c nude裸鼠体内,并在不同的时间点测量成瘤体积和小鼠体重。数据以Mean±SEM形式呈现。

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