集萃药康在重度免疫缺陷NCG背景鼠上，制作出肝脏人源化小鼠模型hHeps-NCG。hHeps-NCG小鼠可用于药物代谢、病毒性肝炎（如HBV）、为肝脏疾病的病理、疫苗和新药研发以及人肝细胞代谢功能等方面的体内研究提供可靠的工具。

肝脏人源化小鼠有多重要？

据统计，中国超过五分之一的人群受到肝脏疾病的困扰，其中以病毒性肝炎最为广泛。我国共有约9000万乙肝病毒携带者，其中大概3000万慢性乙肝患者，是世界上最大的乙肝市场。

临床常用治疗乙肝的方式是干扰素治疗和核苷(酸)类药物治疗，但单纯核苷(酸)类药物可以控制疾病进展，需长期服药，不能达到治愈目的，亟待研发新药，使患者早日摆脱肝脏疾病的折磨。

乙型肝炎病毒感染具有较强的种属特异性和组织特异性，用于抗病毒药物活性和毒性的临床前模型仅限于黑猩猩，而使用黑猩猩在伦理和经济上都受到限制。因此，缺少完整再现HBV 感染全生命周期及存在HBV cccDNA的动物模型，限制了乙肝相关药物的研发，而肝脏人源化小鼠则弥补了这块空白。

肝脏是机体进行药物解毒和代谢的最主要的器官，而肝脏人源化小鼠的肝细胞可表达人特异性代谢酶，在药物临床前代谢研究中，更真实的反映药物在人体内的代谢途径，提高药物临床前PK/PD准确性，降低了药物进行人体实验的安全风险。

hHeps-NCG小鼠在接受人肝细胞移植3周后，即可在血清中检测到人白蛋白（hALB)的表达，9周后人源肝脏重建率可达70%。在人源化小鼠的肝脏可检测到人肝特异性代谢酶的表达。

hHeps NCG小鼠可用于药物代谢、病毒性肝炎（如HBV）的研究、为肝脏疾病的病理、疫苗和新药研发以及人肝细胞代谢功能等方面的体内研究，为人肝细胞功能的体内研究提供可靠的工具。

验证数据

1. Inducible liver injury-NCG小鼠可出现预期的肝损伤

图1 Inducible liver injury-NCG小鼠诱导肝损伤后的血生化及肝脏病理检测

结果显示：正常条件下，Inducible liver injury-NCG小鼠肝脏未出现损伤，给予诱导药物后可产生肝脏损伤。

2. hHeps-NCG小鼠模型特点

2.1 hHeps-NCG可以实现60%的重建率，外周血中的人白蛋白可达数毫克/毫升的水平。

     图2 hHeps-NCG小鼠移植人肝细胞后的白蛋白表达检测

hHeps-NCG小鼠接受人肝细胞移植3w后即可在血清中检测到人白蛋白的表达，且白蛋白水平随周龄增加而升高。在移植肝细胞后9w，人白蛋白水平可达到5 mg/mL（图A）。在肝脏组织中，可检测到人白蛋白（hALB）及CK8/18蛋白的表达（图B）。不同重建率的小鼠肝组织切片，棕褐色信号越多，重建率越高（图C）。

2.2 hHeps-NCG小鼠肝脏中可表达人特异性代谢酶

图3 hHeps-NCG小鼠肝脏人特性代谢酶基因检测

结果显示：hHeps-NCG小鼠肝脏可表达人肝特异性代谢酶。

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