每年5月的第一个周二被定为世界哮喘日，其目的是让人们加强对哮喘病现状的了解，增强患者及公众对该疾病的防治和管理。

在今年第23个世界防治哮喘日来临之际，作为呼吸健康的关注者，瑞沃德希望通过实用的文献信息分享，加强公众对呼吸系统疾病的了解程度，关注呼吸健康。

//研究背景

过敏性哮喘是一种儿童和成人的慢性、非传染性疾病，发病率较高，全球成人患病率为4.3%，全球约有3.34亿人患病。哮喘给患者和公共卫生带来了巨大的经济负担。

糖皮质激素被普遍用作吸入性药物，以降低病人的死亡率。尽管糖皮质激素已被证明具有有效的抗炎和免疫抑制作用，但其耐药性和其他不良反应限制了其长期使用。

而双氢青蒿素（DHA）是从传统中药青蒿中提取的青蒿素的半合成衍生物，已被证明通过减弱mTOR途径对Th和Treg细胞功能的相互调节来改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠的炎症。美国专利（2012/0015922）证明青蒿素衍生物在治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）方面发挥了关键作用。另一份文献显示，DHA通过抑制细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）和p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化水平，抑制卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠模型的气道炎症，并且还抑制NF-kB的活性。然而，DHA在小鼠模型中的抗炎作用的确切机制仍然是未知的。

//文献来源

来自苏州大学儿童医院呼吸内科的研究人员在MedicalL Science Monitor期刊发表了题为《Dihydroartemisinin Ameliorated Ovalbumin-Induced Asthma in Mice via Regulation of MiR-183C》的论文。研究人员发现， DHA给药可减弱OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型的病理反应，而DHA对哮喘的上述治疗作用是通过调节miR-183C和IL-6/Stat3通路实现的。

DOI: 10.12659/MSM.915399

//研究结果

01

首先，研究人员构建了OVA致敏的BALB/C小鼠哮喘模型。发现：模型组小鼠相比对照组正常小鼠体重显著下降，经DHA治疗后，哮喘小鼠体重显著恢复。吸入OVA同时也显著地增加了小鼠的肺/体重比，而上述指数在经DHA治疗后同样得到了下降。此外，研究人员还发现接受DHA治疗的小鼠存活率高于模型组。

接着，研究人员探究了DHA对哮喘炎性细胞浸润和肺功能的影响。结果发现：与模型组相比，给药DHA显著降低了中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞及这些免疫细胞的数量。

同时，与模型组相比，DHA治疗组小鼠的气道阻力（RI）显著降低，动态顺应性（Cdyn）显著增加。上述这些实验结果表明，DHA给药治疗可改善OVA诱导的哮喘的严重程度，降低炎症水平，提高肺功能。

DHA治疗改善OVA诱导的哮喘的系统状况

02

研究人员通过肺组织切片初步探究了DHA对哮喘炎症的影响，发现：OVA诱导的哮喘模型小鼠多个部位有大量炎症细胞浸润，同时粘液分泌增加，而DHA的施用可减轻支气管周围和血管周围炎症，显著减少PAS阳性区域。

有文献报道Th17细胞与哮喘炎症相关，Th17细胞与其分泌的细胞因子一起参与众多生物学过程，在免疫应答、局部炎症等方面起着重要作用。因此，作者进一步探究了DHA对炎症细胞因子表达的影响以及Th17细胞是否参与其中。

实验结果表明：炎症细胞因子在OVA致敏的哮喘小鼠的BALF中显著增加，但通过给予DHA治疗，上述增加被逆转。其中，细胞因子IL-17浓度的显著升高，表明Th17细胞在这一过程中具有特殊的作用。由于经DHA处理后，Th17细胞的比例显著降低。这些结果表明，DHA可降低哮喘炎症，可能是通过降低Th17细胞的应答发挥作用。

DHA治疗通过降低BALF中的Th17细胞因子水平和Th17细胞比例来改善肺功能和炎症

03

有研究报道，不同的分化诱导条件可能是导致Th17细胞致病性差异的原因，IL-6刺激可以促进Th17细胞的病理作用，Stat3是促进Th17细胞因子产生的重要转录因子。因此研究人员进行了进一步探究，评估了DHA对Stat3磷酸化水平和IL-6的蛋白表达量的影响，以及转录水平上，DHA对细胞因子表达的影响。最后ELISA检测了BALF中细胞因子的表达量。结果表明：DHA可能是通过IL6/Stat3通路抑制Th17细胞的应答。

DHA抑制OVA诱导哮喘小鼠中的IL-6/Stat3通路

04

最近的研究表明，miR-183C和Foxo1通路与IL-6信号通路相互作用。Foxo1是Th17细胞分化和活化的主要调节因子。有报道表明，miR-183C靶向Th17和Treg细胞分化中的所有Foxo转录因子。miR-183、miR-96和miR-182之间是协同表达的模式。

作者据此进行了进一步的探究，结果表明：在OVA诱导的哮喘小鼠中，miR-183-5p、miR-96-5p和miR-182-5p的转录水平显著升高，但在给予DHA后，这种现象被逆转。

此外，在OVA致敏的哮喘小鼠中，Rorc、 ilr1的转录水平增强，而DHA治疗同样抑制了这种升高，转录因子Foxo1的表达水平在转录水平和翻译水平都显著降低，DHA治疗后，该转录因子表达得到增强。荧光素酶分析结果显示，miR-183C抑制Foxo1的转录能力，DHA显著消除了该功能，但miR-183C对突变的Foxo1 3'-UTR没有影响。总之，Foxo1参与了miR-183C对Th17介导的免疫应答的功能调节 。

DHA抑制miR-183C和Foxo1通路的表达

//总结

综上，DHA给药可减弱OVA诱导的过敏性哮喘模型小鼠的炎症，提高肺功能，DHA的这种逆转能力可能依赖于对miR-183C表达的调控，并继而影响Foxo1的转录活性。而瑞沃德R415小动物呼吸机助力于上述文章肺功能评估。

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