通过开展动物实验用以识别患者潜在风险的临床前研究和测试是新药研发不可或缺的环节。在申请临床试验前，通常会选用一种啮齿类实验动物和一种非啮齿类实验动物对候选药物的疗效（药效）、代谢（药代）和毒性（毒理）进行全面系统的评估。其中用以毒理评估（安评试验）使用的实验动物数量最多。

相较于单一使用啮齿类动物，安评试验中非啮齿类动物的使用不仅可以显著提升候选药物临床试验的成功率，还能为药物临床使用后提供更高的安全性保障，详见本号《药物临床前研究实验动物的选择原则》。

大鼠和小鼠是安评实验中常用的啮齿类实验动物物种，而使用最多的非啮齿类实验动物物种是犬和猴。但使用人类伴侣动物犬和与人类亲缘关系更近的猴作为实验动物时，往往会承受更多的伦理压力。因此，业内一直在努力寻找其它非啮齿类实验动物的替代物种。

猪

猪也是与人类亲缘关系较近的哺乳动物，具有与人类相似的解剖、生理和生化特性。

相似特性

1 猪在心血管系统的解剖、生理和对导致动脉粥样硬化食物的反应上与人类高度一致，使其成为动脉粥样硬化、心肌梗死和一般心血管系统研究的通用标准模型。

2 作为杂食动物，猪会很好地咀嚼食物，猪的胃肠道虽然在解剖上与人类有显著的差别，但它们的消化生理过程却与人类十分相似，使之成为消化系统疾病研究很有价值的模型。

3 作为食腐动物，猪嗅觉很好，且拥有大量人类相似的嗅觉受体基因。

上述特性说明猪有成为生物医学和新药临床前研究常规实验动物的潜质。

但普通家猪因体型过于庞大（性成熟后体重可达300公斤以上）、生长过快及实验操作不方便等不利因素的存在，导致其很难成为理想的实验动物模型。

有鉴于此，来自美国、欧洲和日本的科研人员早在上个世纪40年代就开始了以小型化为目标新型猪品种繁育工作，并先后培育出了明尼苏达（Minnesota）、哥廷根（Gottingen）、克劳恩（Clawn）和汉福德（Hanford）等多个小型猪品种和品系。

如今，小型猪早已为广大科研人员和药物研发企业所接受，并成为安评试验中重要的非啮齿类实验动物物种。

以美国为例，2018年猪的使用数量已经占所有非啮齿类实验动物的7%，接近了犬（8%）和非人灵长类（9%）的水平。

2018年度全美非啮齿类实验动物使用情况

下面让我们简要了解一下最早培育成功的明尼苏达小型猪和使用最为广泛的哥廷根小型猪的培育过程。

明尼苏达小型猪又称荷美尔或辛克莱小型猪，是第一批培育成功的小型猪品种。1949年，由位于美国明尼苏达州奥斯汀的荷美尔研究所培育。

最初通过将来自亚拉巴马州的几内亚野猪（Guinea Hog）与卡特琳娜野猪（Catalina wild boar）杂交得到子代。这些杂交子代在1957年又与派尼木猪(Piney-Woods)杂交，到1960年代又通过与来自关岛的拉斯兰萨猪（Rasnlansa）杂交引入矮小基因。最终明尼苏达小型猪的遗传组成包含了49%的派尼木猪基因、22%的拉斯兰萨猪基因、16%的卡特琳娜野猪基因和13%的几内亚野猪基因。

由于明尼苏达小型猪是最早培育的小型猪，因此它也成为了包括根廷根小型猪在内的多种其它小型猪培育的基础品种。

明尼苏达小型猪性情温顺，平均窝产子数为7.2只，仔猪平均出生体重约为590克，成年体重在50-70公斤，毛色为黑、红和白间杂的花色。

哺乳中的明尼苏达小型猪

哥廷根小型猪如同小鼠中的C57BL/6，是当下使用最为广泛的小型猪品种，它是第一个在欧洲培育成功的小型猪品种。上个世纪60年代，由德国哥廷根大学动物遗传育种研究所的佛里茨·哈林教授培育而成。

最初是利用明尼苏达小型猪与越南大腹猪杂交，之后又引入了德国本地长白猪的白化基因而成。在遗传组成上哥廷根小型猪含有59%的越南大腹猪基因、33%的明尼苏达小型猪基因和8%的德国长白猪基因。

哥廷根小型猪以其体型小、干净健康而闻名。哥廷根小型猪的平均窝产子数为6.5只，仔猪平均出生体重450克，性成熟时间3-5个月，性成熟后平均体重约35公斤。哥廷根小型猪是新药安评毒理测试最常用的猪品种。此外，还被用于心血管、糖尿病、整形外科和牙科等研究领域。

哥廷根小型猪

虽然我国小型猪培育工作相对较晚，但从上个世纪80年代开始也先后五指山小型猪、贵州小香猪、广西巴马小型猪、版纳微型猪和中国农大小型猪等多个品种。

由于我国的小型猪多来自于偏远山区，当地人习惯于将它们进行亲子交配、兄妹交配等提升近交的自繁方式繁育，因此形成了遗传上封闭的群体。这令我国小型猪品种的遗传和表型更加稳定，此外它们还具有繁殖性能强、生长慢、体型矮小、性成熟早、抗逆性强等优点。

相较于啮齿类的大鼠和小鼠，小型猪在解剖和生理特性上与人类更相似，一些在啮齿类动物中无法模拟的人类疾病可以在小型猪身上再现。

作为非啮齿类实验动物物种的小型猪与犬和猴相比，具有性成熟时间短，繁殖效率更高优势，因此更容易利用近亲繁育的方式建立类似小鼠一样的近交品系。

此外猪的遗传操作、胚胎操作和克隆技术成熟，卵母细胞资源丰富（食品加工的副产品），相较于犬和猴，构建转基因和基因编辑猪模型更容易。

随着小型猪愈发广泛的使用以及对其生理及免疫的功能了解更加清晰，在生命科学和医学研究及药物安评试验中，小型猪有望成为更加举足轻重的实验动物物种。

参考文献

1.The Minipig in BioMedical Research

2.EXPERT OPINION ON DRUG DISCOVERY, 2016 VOL. 11, NO. 12, 1131–1134

3.RESEARCH IN PIG BREEDING, 9, 2015 (2)

4.Toxicologic Pathology 2016, Vol. 44(3) 458-466