想调整研究方向，获得学术研究突破口？想获得论文选题思路，提高发文命中率？你需要了解学科发展态势和未来走向！赛业生物专栏《Gene of the Week》每周二会根据热点研究领域介绍一个基因，详细为您介绍基因基本信息、研究概况和应用背景等，助您保持学术研究敏锐度，提高科学研究效率，期待您的持续关注哦。今天我们要讲的主角是脑白质病的重要元凶——CSF1R。 

基因基本信息

CSF1R中文名称为集落刺激因子1受体，也可以称为CD115，控制巨噬细胞的产生、分化以及功能。该基因的突变与乳腺癌、慢性粒细胞白血病等多种类型的癌症发生相关。在这些肿瘤的发生过程中，经常可以观察到CSF1R表达量或者功能的增加。如果从家族性的CSF1R突变角度来看，该基因的与一种遗传性神经罕见病——伴球状体遗传性弥漫性白质脑病（HDLS）具有密切相关。该基因位于人类的5号染色体上，共有24个外显子，氨基酸数量为972个。

表1. CSF1R的基本信息

备注：标有√的意为赛业红鼠资源库有该种保存状态的小鼠 

CSF1R与伴球状体遗传性弥漫性白质脑病

HDLS是常染色体显性疾病，主要表现为成年后开始的认知障碍、行为和情绪改变，轻度瘫痪、帕金森和癫痫样病变等。一种说法认为该基因导致了10%的脑白质病。HDLS于1984年在瑞典的一个家系中被发现，但与CSF1R之间的关系直到2011年才首次被确定。在二代测序技术大规模应用之前，该疾病由于表型的多样性常常会与其他的疾病混淆，造成误诊。该疾病发病率较低，且目前的研究大多来源于在日本（23个家系）、欧洲（36个家系）和美国（26个家系），中国在截止2020年中也提供了10个家系的研究数据。通常来说，HDLS的发病时间大约在40-50岁之间，诊断后的患者的生存期为7年。且女性往往早于男性，原因尚不清楚，不过在患病率上不同性别没有差异。在脑成像上，除了白质异常，胼胝体变薄，白质弥漫性病变和脑钙化是标志。该蛋白在大脑小胶质细胞中表达丰度较高。其配体(CSF1和白细胞介素-34)与CSF1R结合，在细胞表面形成受体同型二聚体，随后通过自磷酸化激活CSF1R激活是启动下游信号转导的必要条件，促进小胶质细胞的发育、维持和激活。 

表2. HDLS疾病相关信息 

该基因造成HDLS的突变绝大多数都集中在其胞内的酪氨酸激酶区域，目前已经发现了60种以上的突变，其中又有大部分属于错义突变，说明该基因的正常功能对突变特别敏感，稍有改变，就能引起功能的异常；此外还有一个致病突变是发生在N段信号肽区域，造成CSF1R定位失败，从而被很快降解。

图1. HDLS突变来源和CSF1R的蛋白突变区域展示 

HDLS相关动物模型

CSF1R半敲除小鼠生长到成年后，也会出现认知、行为和运动障碍。到12月龄的时候，通过MRI，可以观察到白质异常、侧脑室增大以及胼胝体变薄等。而且，在电镜下也能观察到神经元髓鞘的丢失和轴突的异常。CSF1R+/-小鼠的表型充分说明了该基因正是HDLS的罪魁祸首。不过，CSF1R缺陷的小鼠和人的表型还是有所不同的，在小鼠模型中观察到嗅觉功能障碍，症状前阶段髓鞘化过度，皮质中少突胶质细胞前体增多等现象在病人身上并没有被明确报道。

图2. CSF1R+/-小鼠的多种行为发生改变（实验在小鼠6-12个月之间进行，小鼠已成年） 

图3. 小鼠的脑部病理表型（如脑室增大，胼胝体变薄等）

HDLS的治疗

该疾病目前无药可医，只能通过其他药物起到抑制相关症状的效果。但是由于其临床表现为认知运动的多重障碍，因此抗抑郁、抗痉挛、抗癫痫等药物均可遵医嘱服用，但就目前的研究显示针对记忆障碍的乙酰胆碱酶抑制剂和针对帕金森症状的左旋多巴并不能缓解HDLS中的相关症状。此外，常见的类固醇激素、干扰素、环磷酰胺和血浆置换等免疫疗法对患者也是完全无效的。

小结

CSF1R作为HDLS主要致病基因，其突变造成的HDLS发病率固然不高，但这种疾病是非常具有代表性的常染色体显性疾病，只要一条染色体上的CSF1R失活或者异常就极有可能造成严重的后果，而且这种疾病发病是在患者成年之后，致病基因很有可能遗传到下一代。但如果在婚前甚至产前进行CSF1R的检测则几乎可以完全避免有缺陷婴儿的出生，减少患者家庭的痛苦，也降低社会的负担。这是由于大多数患者都是杂合基因型，完全可以通过人工干预获得两条基因都正常的受精卵。另一方面对于已经发病的患者而言，适量补充正常的CSF1R基因也不失为潜在的干预手段，虽然患者的神经系统可能在发育的过程中就收到了不可逆的损伤，但足量的正常CSF1R表达理论上是可以缓解病情进一步恶化的，不过在基因治疗的过程中需要注意该基因的过度表达和激活也是伴随着多种肿瘤发生的，因此，靶向性更强，表达更可控的基因治疗载体也是目前研究的重点方向。 

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参考文献：

[1]韦艳秋,徐俊,刘若茜,李琳,董珍.CSF1R相关白质脑病:从遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变到原发性小胶质细胞病[J].中国现代神经疾病杂志,2020,20(1):22-28.

[2]Konno T, Kasanuki K, Ikeuchi T, Dickson DW, Wszolek ZK. CSF1R-related leukoencephalopathy: A major player in primary microgliopathies. Neurology. 2018 Dec 11;91(24):1092-1104. doi: 10.1212/WNL.0000000000006642. Epub 2018 Nov 14. PMID: 30429277; PMCID: PMC6329328.

[3] Robinson JL, Suh E, Wood EM, Lee EB, Coslett HB, Raible K, Lee VM, Trojanowski JQ, Van Deerlin VM. Common neuropathological features underlie distinct clinical presentations in three siblings with hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids caused by CSF1R p.Arg782His. Acta Neuropathol Commun. 2015 Jul 4;3:42. doi: 10.1186/s40478-015-0219-x. PMID: 26141825; PMCID: PMC4491242.