胸主动脉瘤（TAA），是由于各种原因造成的胸主动脉一处或多处向外膨出，部分异常扩张、变形，呈瘤样突出。TAA是最危险的疾病之一，早期的TAA多无症状，体征也不明显，同时由于其位于胸腔内，体表查体也较难发现，而TAA一旦发生破裂，死亡率相当之高。TAA是一种高度遗传的疾病，可大致分为以下几类：综合征性TAA (sTAA)、家族型孤立性TAA (iTAA)和散发性iTAA。与综合征性TAA不同，孤立性TAA，尤其是散发性孤立性TAA 的发病率要高得多，但其遗传基础仍是个谜。 

近期，首都医科大学附属北京安贞医院杜杰/李玉琳教授团队在Circulation Research上发表了题为Variants of Focal Adhesion Scaffold Genes Cause Thoracic Aortic Aneurysm的研究论文，首次揭示了散发性iTAA基因突变的全景观，提出了一类新的TAA 致病基因，促进了对TAA遗传原因的理解。

获得候选基因

研究人员招募了556名散发性iTAA患者和1092名对照并进行全外显子测序。该策略的有效性通过在选定的可疑功能突变中鉴定出（1）已知的TAA致病基因中的27个致病突变；(2) 10个已知的TAA致病基因；(3) 疑似功能突变的患者临床表型更严重，但疾病危险因素更少，类似于已知致病基因突变的患者。研究人员假设在血管组织中高表达的基因更可能与iTAA相关。通过将表达谱与遗传数据相结合，选择TES作为后续功能验证的候选致病基因。 

体内实验验证

研究人员通过TesY249H基因敲入小鼠（赛业生物构建）和Tes敲除小鼠模型在体内证明TES 的功能及其在主动脉瘤发生中的作用。发现TesY249H基因敲入小鼠和Tes敲除小鼠的血管功能异常。纯合的TesY249H基因敲入小鼠发育正常，并且在8个月大时死亡率没有增加。敲入小鼠与敲除小鼠的主动脉直径比WT小鼠大。与WT小鼠相比，敲入小鼠与敲除小鼠的收缩压和舒张压较低。 

体外实验验证

研究人员通过从WT和TesY249H基因敲入小鼠主动脉中分离的原代血管平滑肌细胞 (VSMC)进行胶原收缩测定，检测到该突变对VSMC收缩性有影响。如图1所示，突变的 VSMCs显示出收缩性降低，这一点在敲除小鼠中也得到了同样的结果。相反，突变的VSMCs迁移能力增加。使用腺病毒过表达系统，研究人员发现Tes的过表达增加了从Tes敲除小鼠中分离的VSMC的收缩功能。

图1. 从WT、TesY249H基因敲入小鼠以及Tes敲除小鼠中分离的VSMCs胶原收缩测定的代表性图像和统计结果。 

机制研究

在观察了TES在体内和体外对维持VSMC收缩表型的影响后，研究人员接下来探讨了TES如何影响VSMC的收缩性。发现在人/小鼠动脉组织和VSMC中，VSMC收缩基因的表达与Tes水平呈正相关。迄今为止鉴定的VSMC收缩基因的表达依赖于启动子区域中的一个或多个 CArG 元件，采用血清反应元件（含CArG元件）荧光素酶报告基因检测TES是否影响VSMC收缩基因的表达。由于质粒转染效率在VSMC中非常低，研究人员选择使用 HEK293T 细胞代替。结果表明TES对于VSMC收缩基因的转录是必不可少的。 

进一步的机制研究发现TesY249H基因敲入小鼠中Srf、Elk3、Csrp1和Fhl2的表达低于WT小鼠，仅Srf和Csrp1在Tes敲除小鼠中的表达低于WT小鼠中的水平。研究人员通过定量聚合酶链反应评估了从敲入和WT小鼠分离的胸主动脉中 Srf、Elk3、Csrp1 和 Fhl2 的表达，证实了敲入小鼠中Srf的表达降低。

图2. 胸主动脉中Srf的mRNA表达 

研究人员还发现黏着斑支架蛋白家族其他成员基因TLN1，ZYX等变异同样具有促平滑肌细胞收缩的功能。 

该研究揭示了散发性iTAA 基因突变的全景观（global mutational landscape），其中不仅包括与sTAA或家族性iTAA 重叠的成分，而且还具有独特的特征。而且，该研究发现了一类新的TAA致病基因—黏着斑支架蛋白编码基因。总而言之，这些数据为iTAA的发病机制和潜在治疗靶点提供了新的见解。

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原文检索：

Variants of Focal Adhesion Scaffold Genes Cause Thoracic Aortic

DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317361