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SMN1基因敲除小鼠与脊髓性肌萎缩症(SMA)

2021年08月13日 浏览量: 评论(0) 来源:赛业生物 作者:小赛 责任编辑:admin
摘要:脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种具高致亡性、致残性的罕见病,被称为两岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手。绝大部分SMA患者(95%)是因SMN1基因第7号外显子纯合缺失所致病,另外5%患者的致病因也与这一基因的第7号外显子有关。今天的《Gene of the Week》就让我们一起了解SMA及其致病基因SMN1吧!运动神经元存活基因1(survival motor neuron gene 1, SMN1)编码与之同名的蛋白。该蛋白与人类遗传病脊髓性肌萎缩(Spinal Muscular Atrophy, SMA)密切相关,该疾病大多数情况下会导致新生儿2周岁之前死亡。SMN1的单拷贝失活(无症状)现象在亚洲人群中大约是1/50,这就造成了1/10000左右的新生儿发病率(不同人种地域的突变频率有所区别)。

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脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种具高致亡性、致残性的罕见病,被称为两岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手。自1996年起,包括欧洲、美国、加拿大、澳大利亚等地在内的全球脊髓性肌萎缩症(SMA)群体将每年的8月定为SMA关爱月,并在这个月里举行各种疾病宣传活动,提升社会公众对SMA这一罕见疾病的了解,以及对SMA群体的关爱支持。 

绝大部分SMA患者(95%)是因SMN1基因第7号外显子纯合缺失所致病,另外5%患者的致病因也与这一基因的第7号外显子有关。鉴于“7”这个数字对SMA的特殊意义,2018年北京市美儿SMA关爱中心倡导发起在原来国际普遍接受的8月为SMA宣传月的基础上,将8月7日定为国际SMA关爱日,提高各界社会公众对SMA患者的重视及关爱。今天的《Gene of the Week》就让我们一起了解SMA及其致病基因SMN1吧!

图1. 国际SMA关爱日LOGO。这是由两条出现断裂的DNA螺旋结构组成数字“7”主图案,代表SMA主要是由致病基因上第7号外显子缺失所致。红蓝两主色分别代表了对SMA群体的持续关爱和对疾病的不懈探索研究。配合英文文字“World SMA Awareness Day”和国际化的设计风格构成了承载完整信息的“国际SMA关爱日”LOGO。 

基因基本信息

表1. SMN1的基本信息

备注:标有√的意为赛业红鼠资源库有该种保存状态的小鼠 

SMN1基因研究概况

运动神经元存活基因1(survival motor neuron gene 1, SMN1)编码与之同名的蛋白。该蛋白与人类遗传病脊髓性肌萎缩(Spinal Muscular Atrophy, SMA)密切相关,该疾病大多数情况下会导致新生儿2周岁之前死亡。SMN1的单拷贝失活(无症状)现象在亚洲人群中大约是1/50,这就造成了1/10000左右的新生儿发病率(不同人种地域的突变频率有所区别)。SMN1是剪接体的组成部分,剪接体复合物在小核糖核蛋白 (snRNPs)的组装中起着催化剂的作用,因此在pre-mRNA的剪接中起着重要的作用。从其命名就可以看出,该蛋白在维持运动神经元的生存方面不可或缺。

图2. SMN1结构。图中显示人类SMN1成熟的mRNA和蛋白线性化的结构区域。箭头指示的是翻译起始和终止位点。不同区域内部的数字表示氨基酸数量。下方则是对该基因的不同功能区进行注释。信息来源:10.4155/FMC.14.63. 

人类SMN基因分为SMN1和SMN2, SMN1基因位于端粒侧,转录后产生全长mRNA,SMN2基因位于着丝粒侧,SMN2基因与SMN1基因在外显剪接增强子处有一个核苷酸的差异,从而使得转录后的SMN2缺失第7个外显子,编码截断的SMN蛋白,截断的SMN蛋白丧失全长SMN蛋白的功能,并且在细胞内迅速降解。生理状态下,SMN2 mRNA的第7个外显子在有些情况下并不是全部缺失,SMN2基因仍然能够产生一小部分(10-15%) 全长mRNA,这部分mRNA可编码具有正常功能的SMN蛋白。不过,仍有一部分SMN2的转录(大约10-15%左右)能够突破封锁生成完整的mRNA,进而合成有功能的蛋白。研究发现95%的SMA是由SMN1基因发生突变引起的,SMA患者体内由于SMN1基因的缺失,不能产生足够的SMN蛋白。在疾病状态下,体内SMN蛋白主要来源于SMN2基因,由于SMN2基因只有少部分可产生功能性SMN蛋白,因此SMA主要是由体内SMN蛋白的缺乏而引起。

图3. SMN1与SMA。

信息来源:10.1001/archneurol.2011.74.

 

根据前面所述的SMA致病机理,SMA的治疗方案有两条不同的路径。其一是直接通过载体将能够编码正常SMN1的基因导入,也就是图4左侧Zolgensma药物所采用的疗法,该方法也成为了第三个上市的AAV介导的基因治疗方案;第二种就是通过反义核苷酸促进患者身体内仍然存在的SMN2的正常表达(抑制7号外显子的剪切)来实现。

图4. SMA的基因治疗。

信息来源:10.3390/ijms21249589. 

今年6月,全球首个SMA口服药物——利司扑兰口服溶液用散(Risdiplam Powder for Oral Solution)在获得国家药监局的优先审评资格认定后,仅用1年便在中国正式获批,让SMA的治疗进入了口服治疗的新阶段,为SMA患者带来全新的治疗选择和希望。希望在不远的将来,基因治疗能为SMA患者带来福音,彻底治愈该疾病。

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推荐文献:

1. Howell MD, Singh NN, Singh RN. Advances in therapeutic development for spinal muscular atrophy. Future Med Chem. 2014 Jun;6(9):1081-99. doi: 10.4155/fmc.14.63. PMID: 25068989; PMCID: PMC4356243.

2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482919; PMCID: PMC3860273.

3. Chiu W, Hsun Y-H, Chang K-J, Yarmishyn AA, Hsiao Y-J, Chien Y, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. IJMS. 2020 Dec 16;21(24):9589.

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