脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种具高致亡性、致残性的罕见病，被称为两岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手。自1996年起，包括欧洲、美国、加拿大、澳大利亚等地在内的全球脊髓性肌萎缩症（SMA）群体将每年的8月定为SMA关爱月，并在这个月里举行各种疾病宣传活动，提升社会公众对SMA这一罕见疾病的了解，以及对SMA群体的关爱支持。 

绝大部分SMA患者（95%）是因SMN1基因第7号外显子纯合缺失所致病，另外5%患者的致病因也与这一基因的第7号外显子有关。鉴于“7”这个数字对SMA的特殊意义，2018年北京市美儿SMA关爱中心倡导发起在原来国际普遍接受的8月为SMA宣传月的基础上，将8月7日定为国际SMA关爱日，提高各界社会公众对SMA患者的重视及关爱。今天的《Gene of the Week》就让我们一起了解SMA及其致病基因SMN1吧！

图1. 国际SMA关爱日LOGO。这是由两条出现断裂的DNA螺旋结构组成数字“7”主图案，代表SMA主要是由致病基因上第7号外显子缺失所致。红蓝两主色分别代表了对SMA群体的持续关爱和对疾病的不懈探索研究。配合英文文字“World SMA Awareness Day”和国际化的设计风格构成了承载完整信息的“国际SMA关爱日”LOGO。 

基因基本信息

表1. SMN1的基本信息

备注：标有√的意为赛业红鼠资源库有该种保存状态的小鼠 

SMN1基因研究概况

运动神经元存活基因1（survival motor neuron gene 1, SMN1）编码与之同名的蛋白。该蛋白与人类遗传病脊髓性肌萎缩（Spinal Muscular Atrophy, SMA）密切相关，该疾病大多数情况下会导致新生儿2周岁之前死亡。SMN1的单拷贝失活（无症状）现象在亚洲人群中大约是1/50，这就造成了1/10000左右的新生儿发病率（不同人种地域的突变频率有所区别）。SMN1是剪接体的组成部分，剪接体复合物在小核糖核蛋白 (snRNPs)的组装中起着催化剂的作用，因此在pre-mRNA的剪接中起着重要的作用。从其命名就可以看出，该蛋白在维持运动神经元的生存方面不可或缺。

图2. SMN1结构。图中显示人类SMN1成熟的mRNA和蛋白线性化的结构区域。箭头指示的是翻译起始和终止位点。不同区域内部的数字表示氨基酸数量。下方则是对该基因的不同功能区进行注释。信息来源：10.4155/FMC.14.63. 

人类SMN基因分为SMN1和SMN2, SMN1基因位于端粒侧，转录后产生全长mRNA，SMN2基因位于着丝粒侧，SMN2基因与SMN1基因在外显剪接增强子处有一个核苷酸的差异，从而使得转录后的SMN2缺失第7个外显子，编码截断的SMN蛋白，截断的SMN蛋白丧失全长SMN蛋白的功能，并且在细胞内迅速降解。生理状态下，SMN2 mRNA的第7个外显子在有些情况下并不是全部缺失，SMN2基因仍然能够产生一小部分(10-15%) 全长mRNA，这部分mRNA可编码具有正常功能的SMN蛋白。不过，仍有一部分SMN2的转录（大约10-15%左右）能够突破封锁生成完整的mRNA，进而合成有功能的蛋白。研究发现95%的SMA是由SMN1基因发生突变引起的，SMA患者体内由于SMN1基因的缺失，不能产生足够的SMN蛋白。在疾病状态下，体内SMN蛋白主要来源于SMN2基因，由于SMN2基因只有少部分可产生功能性SMN蛋白，因此SMA主要是由体内SMN蛋白的缺乏而引起。

图3. SMN1与SMA。

信息来源：10.1001/archneurol.2011.74.

根据前面所述的SMA致病机理，SMA的治疗方案有两条不同的路径。其一是直接通过载体将能够编码正常SMN1的基因导入，也就是图4左侧Zolgensma药物所采用的疗法，该方法也成为了第三个上市的AAV介导的基因治疗方案；第二种就是通过反义核苷酸促进患者身体内仍然存在的SMN2的正常表达（抑制7号外显子的剪切）来实现。

图4. SMA的基因治疗。

信息来源：10.3390/ijms21249589. 

今年6月，全球首个SMA口服药物——利司扑兰口服溶液用散（Risdiplam Powder for Oral Solution）在获得国家药监局的优先审评资格认定后，仅用1年便在中国正式获批，让SMA的治疗进入了口服治疗的新阶段，为SMA患者带来全新的治疗选择和希望。希望在不远的将来，基因治疗能为SMA患者带来福音，彻底治愈该疾病。

赛业生物一站式服务平台助力基因治疗研究

作为一家基于模式动物的国际化创新性CRO平台，赛业生物深知罕见病是全人类共同面临的公共健康问题，并希望通过自己在专业领域的技术专长助力罕见病基因治疗研究。赛业生物积累了大量的生物信息及基因编辑方面的数据，在模式动物持续的深耕也让我们在基因编辑技术方面一直走在行业前沿，结合赛业生物在人工智能领域的深度探索，我们可以给科学家们提供更高效的基因功能解析与基因治疗解决方案。

赛业生物罕见病基因治疗一站式解决方案可为研究罕见病及开发下游基因治疗的客户提供从突变基因的致病风险评估到小鼠模型制作，到表型分析，到基因治疗方案，到AAV载体设计直至小鼠模型药效验证的全套服务，免费的致病突变位点致病风险预测，免费提供罕见病模型构建方案及免费提供罕见病基因治疗下游验证方案。如您正在从事罕见病相关研究，欢迎点击图片填写罕见病基因相关信息，我们收到信息后，将有专业同事与您联系。 

推荐文献：

1. Howell MD, Singh NN, Singh RN. Advances in therapeutic development for spinal muscular atrophy. Future Med Chem. 2014 Jun;6(9):1081-99. doi: 10.4155/fmc.14.63. PMID: 25068989; PMCID: PMC4356243.

2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482919; PMCID: PMC3860273.

3. Chiu W, Hsun Y-H, Chang K-J, Yarmishyn AA, Hsiao Y-J, Chien Y, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. IJMS. 2020 Dec 16;21(24):9589.