狍的胚胎在几个月内发育得非常缓慢，图为显微镜下的牛科动物的早期胚胎。图片来源：苏黎世联邦理工学院

狍（一种小鹿）是少数几种胚胎进入特别长时间休眠的哺乳动物之一。苏黎世联邦理工学院的研究人员利用现代分子方法，首次证明了胚胎在这个阶段究竟发生了什么。他们已经识别出控制胚胎觉醒的信号。

狍是一种长着又大又黑眼睛的动物，它们的一个特征在鹿群中是独一无二的。仲夏季节，卵子受精后，其针头大小的胚胎不会植入子宫，而会进入被称为“胚胎滞育”的一个休眠期。这一时期将持续4个多月，直到12月。直到此时，胚胎才能以正常的速度继续发育并植入子宫。5月，经过4个半月的“真正”妊娠，母鹿产下1到3只小鹿。

虽然这一现象在150多年前就已经为人所知，但它仍然令人困惑。人民已经知道在130多种哺乳动物中存在各种形式的胚胎滞育。然而，它们很少像在狍中观察到的那样持续很长时间。最重要的是，几乎没有其他物种表现出如此明显、持续的减速，而不是完全停止。在老鼠身上，科学家可以人工诱导滞育。然而，在狍中，哪些因素控制滞育而使胚胎存活仍不清楚。

由苏黎世联邦理工学院动物生理学教授Susanne Ulbrich领导的国际合作团队对狍滞育之谜进行了一段时间的调查。在一项新研究中，研究人员展示了胚胎休眠时发生的分子过程：胚胎细胞在滞育期间继续分裂，尽管非常缓慢。包括胚胎干细胞在内的细胞数量每两到三周就会翻一番。这项近日发表于美国《国家科学院院刊》。

为了回答是什么阻止胚胎细胞以正常速度分裂的问题，研究人员首先检查了子宫液的分子组成。接下来，他们进一步观察了转录组，也就是胚胎和子宫上皮细胞的所有信使RNA分子的总和。

在子宫液中，研究人员发现可以调节细胞分裂率的信号物质。丝氨酸的氨基酸含量特别显著。研究表明，在滞育接近结束时，子宫液中某些氨基酸的浓度发生了变化。细胞增殖率随之恢复到正常水平。

这一过程涉及到哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的分子复合物。mTOR对氨基酸起反应，并在哺乳动物细胞的许多代谢信号通路中发挥关键作用，包括那些与癌症相关的信号通路。例如，mTORC1调节蛋白质合成，从而调节细胞的生长和分裂。

根据新的发现，在整个滞育过程中，只有mTORC1的活性受到抑制，而mTORC2的活性没有受到抑制。这与滞育小鼠相反，滞育小鼠的细胞分裂在抑制mTORC1和mTORC2后完全停止。

在滞育末期，子宫液中氨基酸水平的显著升高激活了mTORC1。这反过来又增加了代谢和细胞周期基因的表达，推动胚胎发育向前。同时，由于mTORC2在狍胚胎滞育期间没有被抑制，研究人员假设这可以解释为什么细胞分裂缓慢继续。

在这项研究中，研究人员没有调查其他信号分子是否与各种氨基酸有关。目前还不清楚这些氨基酸是否真的负责恢复胚胎发育，或者胚胎本身是否也分泌作用于母体细胞和信号通路的分子。胚胎可以通过特定的信号分子向母亲表明自己的存在。Ulbrich希望在未来的研究中消除这一知识鸿沟。

这些新发现揭示了生殖和发育生物学的一般情况。一个基本问题是哺乳动物是如何怀孕的。例如，在一些女性和家养的牛体内，胚胎往往因为无法植入子宫而死亡。“这与胚胎和母亲之间复杂的相互作用有关。”Ulbrich说。

她补充说，一次成功的怀孕需要精确的时间。胚胎必须在适当的时间通过适当的（分子）信号使自己被发现，并中断母亲的月经周期。Ulbrich解释说，“我们想更好地了解胚胎和母亲之间的这种相互作用。”为此，她说，狍是一个理想的模型。狍子的胚胎发育与牛非常相似，但却是慢动作的。“这让我们能够更好地暂时解决事件的顺序，并找到因果关系。”

作者表示，这一发现有助于改善人类的体外受精，使胚胎不再需要冷冻。此外，自然因素也可以用来控制包括胚胎干细胞在内的细胞分裂速度。

相关文章信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2100500118