大多数癌症治疗的目标是消除或至少阻止恶性细胞的生长。9 月 7 日发表在《发育细胞》(Developmental Cell) 杂志上的一项研究指出了一种可能的互补策略: 加强宿主的防御，特别是血脑屏障 (BBB)。作者发现，体内的肿瘤可以干扰血脑屏障，而干扰这种干扰似乎可以改善果蝇和小鼠的宿主健康，即使肿瘤仍在继续生长。

这项工作 “表明 (打破) 血脑屏障至少是癌症动物死亡的原因之一”，杜兰大学医学院 (Tulane University School of Medicine) 研究果蝇肿瘤发生的 Wu-Min Deng 说，他没有参与这项研究。他补充说:“这是一个很好的例子，说明果蝇模型可以用来回答癌症生物学中一些非常困难的问题。”

在过去的 20 多年里，加州大学伯克利分校 (University of California, Berkeley) 的大卫 · 比德 (David Bilder) 的团队利用果蝇模型来更好地了解癌症。然后，“大概八九年前，一个非常出色的学生来到了实验室，他对这个想法非常感兴趣，我们不仅可以用果蝇作为研究肿瘤如何生长的模型，还可以用它来研究肿瘤如何影响宿主，”Bilder 说。

2015 年，这名名叫亚历桑德拉 · 菲格罗亚 - 克莱维加 (Alejandra Figueroa-Clarevega) 的学生和 Bilder 在果蝇身上发现，恶性肿瘤会产生一种蛋白质，扰乱胰岛素信号，导致所谓的恶病质，即脂肪和肌肉的分解，导致体重急剧下降，这与许多人类癌症患者的死亡有关。这项研究激发了 Bilder 实验室博士后 Jung Kim 的灵感，他领导了这项新研究，用果蝇来探索肿瘤影响身体遥远部位宿主的其他方式。

Kim、Bilder 和同事们开始将表达激活癌基因 Ras 和 aPKC 的组织移植到野生型成虫体内，在那里组织形成恶性、非转移性肿瘤。这些肿瘤在几周内杀死了这些动物——大约是接受非癌性组织移植的果蝇寿命的一半。研究人员确定，这些肿瘤激活了整个果蝇的 JAK/STAT 信号通路，特别是在神经胶质细胞中。

果蝇的血脑屏障是由神经胶质组成的，它保护大脑不受开放循环的血淋巴 (果蝇的循环液) 的影响。研究人员通过向血淋巴注射一种染料来检查血脑屏障是否完好无损。他们发现，这种染料进入了有肿瘤的果蝇的大脑，但没有进入对照组的大脑。

接下来，研究小组敲除了果蝇白细胞介素 6 (IL-6) 的同源基因，这是一种可以激活 JAK/STAT 信号的细胞因子。与 IL-6 同源体结合的受体；或者在移植物或宿主组织中进行自我调节。当他们这样做的时候，患癌症的果蝇没有发生血脑屏障的破坏，而且这些昆虫活得更长。在没有肿瘤的情况下，胶质细胞中 JAK/STAT 信号的激活也导致 BBB 通透性增加，最终导致死亡，尽管其发生速度比有肿瘤的果蝇慢得多。总之，作者总结说，这些发现表明肿瘤产生的细胞因子导致炎症和血脑屏障的破坏，最终杀死宿主。

保存果蝇血脑屏障的效果是 “非常显著的”。他们在肿瘤存在的情况下活得更长，”Bilder 说。

肿瘤释放的细胞因子引起细胞连接，这些细胞连接通常保护大脑不受循环分子的伤害，如图所示，示踪染料的扩散。

为了探索肿瘤和血脑屏障之间的相互作用是否在脊椎动物中是保守的，他的团队与伯克利分校的合作者合作，这些合作者在患有黑素瘤源性肿瘤的小鼠上有专长。他们还发现，癌症引发了依赖 IL-6 的血脑屏障崩溃。当 IL-6 信号被阻断时，小鼠的病情减轻了。

没有参与这项研究的苏格兰格拉斯哥大学 (University of Glasgow) 癌症生物学家朱莉娅 · 科尔德罗 (Julia Cordero) 在给《科学家》杂志 (The Scientist) 的一封电子邮件中写道，小鼠研究提出了 “令人兴奋的可能性，即在果蝇身上发现的机制可能与人类疾病有关”。

她补充说，在发展为组织特异性肿瘤的小鼠模型中评估血脑屏障的实验——这是注射黑素瘤细胞工作的延伸，正如作者在这里所做的那样——“很可能是这项开创性的果蝇研究的后续。”Bilder 解释说，他们选择小鼠模型是因为肿瘤已经被证明会上调与果蝇有关的细胞因子，所以还不清楚这一发现在其他类型的癌症中是否适用。同时，他说，“许多癌症已知会引起严重的全身性炎症，所以我们当然希望它能激励那些没有观察患者血脑屏障的临床医生” 这样做。

这项研究是 “思考血脑屏障的一个聪明方法，”Natasha O 'Brown 说，她在哈佛医学院研究斑马鱼的血脑屏障，但没有参与这项工作。一个开放的问题是:“如果你诱导一个肿瘤，然后取出肿瘤，分解还会存在吗?” 她补充说，许多信号通路开始并自我强化，所以知道肿瘤切除后有多少损害是可逆的可能与人类健康有关。

弄清血脑屏障受损后导致死亡的特定因素是 Bilder 的首要任务。“这可能是肿瘤在循环中产生的东西，然后进入大脑伤害它，” 他说，“但我们也不能排除它走了另一条路”——也就是说，离开大脑的一个因素是导致死亡的原因。

作者：Abby Olena

原文检索：Tumor-induced disruption of the blood-brain barrier promotes host death