COVID-19大流行揭示了老年人和慢性病人在感染SARS-CoV-2后对不良后果的脆弱性。衰老是一种由导致基因表达、形态、代谢和细胞凋亡抵抗性发生变化的细胞应激引起的细胞命运。衰老细胞（Senescent cell, SnC）分泌称为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的促炎因子。衰老细胞随着年龄的增长而积累，并推动慢性炎症的发生。

在人类细胞和组织中，通过使用一种新的感染模式，来自美国明尼苏达大学等研究机构的研究人员探究了衰老细胞是否是随着年龄增长而导致感染不良结果的原因。这是有意义的，因为衰老细胞可以通过一类名为senolytics（衰老细胞裂解药物）的新药物在体内选择性消除，从而可能为治疗COVID-19提供一种新方法。相关研究结果发表在2021年7月16日的Science期刊上，论文标题为“Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice”。

这些作者假设，由于衰老细胞释放促炎性的SASP分子，它们可能对病原体相关分子模式（PAMP）因子有更高的反应，从而导致细胞因子风暴和多器官衰竭的风险增加。为了验证这一点，他们用PAMP因子---脂多糖（LPS）和SARS-CoV-2刺突蛋白（S1）---处理衰老和非衰老的人类细胞，并测量SASP及其对非衰老细胞的影响。同样地，在用LPS挑战老龄小鼠和早衰小鼠后，他们也测量了SASP。在此之前，他们通过让不含特定病原体（specified-pathogen–free, SPF）的小鼠接触宠物店的小鼠或它们的床上用品，将环境病原体传播给SPF小鼠，从而为它们创造了一种“正常的微生物体验（normal microbial experience, NME）”。第一种转移的病原体是小鼠肝炎病毒（MHV），它是一种与SARS-CoV-2密切相关的β冠状病毒。与年轻的SPF小鼠相比，NME迅速杀死了年老的SPF小鼠，而年轻的SPF小鼠在NME中存活。这提供了一种实验模式来测试senolytics药物是否能减轻β-冠状病毒感染的不良后果。

随着年龄增加或因慢性疾病积累的衰老细胞通过释放更多的SASP分子对PAMP分子(如SARS-CoV-2 S1)产生反应，这会增加正常细胞中病毒进入蛋白的表达，降低病毒防御基因IFITM表达。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe4832。

相对于非衰老细胞，人类内皮中的衰老细胞在受到LPS和S1的挑战时变得过度炎症。由PAMP引发的衰老细胞分泌组（secretome）导致病毒进入蛋白的表达增加，并减少了非衰老人类内皮细胞和肺上皮细胞中抗病毒基因的表达，这些事件在人类肺部活组织中被证实是相近的。相对于年轻小鼠，用LPS处理老龄小鼠明显增加SASP在几个器官中的表达，从而证实了这些作者在体内的假设。同样，暴露于NME的老龄小鼠显示出衰老细胞和SASP在多器官中的显著增加，对MHV的免疫反应受损，死亡率为100%，而在NME之前接种针对MHV的抗体可以完全拯救死亡。用选择性地消除NME处理后的衰老细胞的senolytics药物漆黄素治疗老龄小鼠，可使死亡率降低50%，减少血清和组织中炎性蛋白的表达，并改善免疫反应。这一点在第二种senolytics药物治疗方案---达沙替尼（Dasatinib）和槲皮素（Quercetin）的组合使用，以及老龄小鼠衰老细胞的基因消融中得到了证实，这确立了衰老细胞是导致老年生物体暴露于新型病毒病原体后的不良后果的原因。

综上所述，衰老细胞扩大了对SARS-CoV-2和病原体诱导的过度炎症的易感性。减少老龄小鼠体内的衰老细胞数量可降低包括β-冠状病毒在内的病原体暴露后的死亡率。这些研究结果强烈支持老年科学假设（Geroscience hypothesis），即通过治疗手段靶向基本衰老机制可提高老年人的恢复力，减轻病原体应激造成的发病率和死亡率。这表明senolytics药物可能保护其他易受COVID-19不良结果影响的因肥胖或许多慢性疾病等原因具有较高水平衰老细胞的患者。

参考资料：

Christina D. Camell et al. Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe4832.

Lynne S. Cox et al. Targeting aging cells improves survival. Science, 2021, doi:10.1126/science.abi4474.