在一项新的研究中，来自德国柏林夏里特医学院、柏林卫生研究所和马克斯-普朗克分子遗传学研究所的研究人员发现，在以前接触过普通感冒冠状病毒的人身上发现的某些免疫细胞在自然感染期间和接种疫苗后都能增强人体对SARS-CoV-2的免疫反应。他们还报告说，这种“交叉免疫反应”随着年龄的增长而减少。这一现象可能有助于解释为什么老年人更容易受到严重疾病的影响，以及为什么他们接种的疫苗诱导的免疫力往往比年轻人要弱。相关研究结果于2021年8月31日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Cross-reactive CD4+ T cells enhance SARS-CoV-2 immune responses upon infection and vaccination”。

去年，这些研究人员有了一项惊人的发现（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2598-9）。他们首次报告说，以前没有接触过SARS-CoV-2的人也有能够识别这种新型冠状病毒的免疫记忆细胞：辅助性T细胞。他们得出结论，这些辅助性T细胞一定是为了对付大多数无害的普通感冒冠状病毒而产生的，并且由于冠状病毒之间的结构相似（特别是在其外表面发现的特征性刺突蛋白），它们也将攻击新型冠状病毒。这种“交叉免疫反应”假说后来被一系列研究证实。

然而，仍然不清楚的是，这些免疫记忆细胞是否会影响随后的SARS-CoV-2感染的过程，这也是激烈辩论的对象。论文第一作者、柏林卫生研究所的Lucie Loyal博士说，“我们当时的假设是，交叉反应性的辅助性T细胞具有保护作用，因此，事先接触长期存在和广泛流通的普通感冒冠状病毒会降低COVID-19症状的严重性。然而，事实可能恰恰相反。对于某些病毒，涉及类似毒株的第二次感染可能导致错误的免疫反应，并对临床过程产生负面影响。”在这项新的研究中，这些作者提出了证据，支持他们之前关于存在保护作用的假设。根据他们的数据，交叉免疫反应可能是在COVID-19患者体内观察到的疾病严重程度变化的几个原因之一，但也可能解释了在不同年龄组所看到的疫苗效力的差异。

在这项新的研究中，这些作者招募了之前没有接触过SARS-CoV-2的人，定期对他们进行测试，以确定他们是否感染了这种冠状病毒。在从2020年中期开始招募的总共近800名参与者中，有17人检测结果呈阳性。他们详细研究了这些感染者的免疫系统。他们的分析表明，针对SARS-CoV-2的免疫反应还包括调动在应对流行性普通感冒冠状病毒时产生的辅助性T细胞。他们还发现，针对SARS-CoV-2的免疫反应的质量与感染前存在于体内的交叉反应细胞的数量有关。这些辅助性T细胞特别有效地识别刺突蛋白的特定区域。在流行性普通感冒冠状病毒和这种新型冠状病毒中，这个位点的特征是序列相似，具有较好的“保守性”。

论文共同通讯作者、马克斯-普朗克分子遗传学研究所流式细胞仪服务组组长Claudia Gieske-Thiel博士解释说，“在感染较为无害的冠状病毒期间，免疫系统建立了一种保护性的‘通用冠状病毒’记忆。一旦接触到SARS-CoV-2，这些免疫记忆细胞会被重新激活，并启动对这种新病原体的反应。这可能有助于加速对SARS-CoV-2的初始免疫反应，并在感染的早期阶段限制病毒传播，因此可能对疾病的进程产生积极影响。”

这些作者以更加谨慎的口吻补充说，“这并不意味着事先接触普通感冒冠状病毒就一定能保护一个人免受SARS-CoV-2的影响，也不会改变到目前为止的大流行病COVID-19的进程，因为这些内在的机制一直在运作。这决不是削弱了疫苗接种的重要性。我们的研究为大流行开始以来的观察提供了其中的一种解释，即SARS-CoV-2感染的症状在不同人之间可能有很大差异。”

CD4+ T细胞对SARS-CoV-2 ORFeome的交叉反应性，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abh1823。

这些发现进一步证实，交叉反应性T细胞的免疫增强作用也在接种BioNTech COVID-19疫苗之后发生。就像自然感染一样，这种疫苗促使身体产生SARS-CoV-2刺突蛋白（包括它的保守性部分），并将它呈递给免疫系统。对31名健康人在接种疫苗前后的免疫反应的分析表明，虽然正常的辅助性T细胞的激活在两周内逐渐发生，但交叉反应性的辅助性T细胞的激活却极为迅速，在接种疫苗后一周内就发生了。自然地，这也对抗体的产生产生了积极影响。即使在接种第一剂疫苗之后，身体也能够产生针对刺突蛋白保守性部分的抗体，而且这种抗体产生速度通常只有在加强疫苗接种之后才能看到。

论文共同通讯作者、柏林卫生研究所再生治疗中心的Andreas Thiel教授说，“即使在接种疫苗后，只要身体之前接触过流行性的普通感冒冠状病毒，它至少也能利用部分免疫记忆。”他补充说，“这可能解释了我们在接种第一剂COVID-19疫苗后看到的令人惊讶的快速和极强的保护作用，至少在年轻的人中是这样。”

在这项研究的第二部分，这些作者分析了大约570名健康人的辅助性T细胞。他们能够发现，交叉免疫反应在老年人中有所下降。事实上，交叉反应性的辅助性T细胞的数量和它们的结合相互作用的强度在老年参与者中都被证明比年轻参与者低。根据这些作者的说法，交叉免疫反应的这种下降是由正常的、与年龄有关的变化引起的。

Thiel教授说，“感染流行性的普通感冒冠状病毒对年轻人来说是一种好处，帮助他们抵御SARS-CoV-2或在接种疫苗后形成免疫力。可悲的是，这种好处在老年人中不太明显。”他补充说，“很可能第三剂疫苗（或加强疫苗）接种将能够补偿这种较弱的免疫反应，确保这一高危群体的成员有足够强的免疫力。”

参考资料：

Lucie Loyal et al. Cross-reactive CD4+ T cells enhance SARS-CoV-2 immune responses upon infection and vaccination. Science, 2021, doi:10.1126/science.abh1823.