由SARS-CoV-2引起的COVID-19是持续的全球大流行病，对全世界的公共卫生构成重大挑战。一部分 COVID-19 患者会出现全身炎症反应，称为细胞因子风暴，这可能会导致死亡。受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 (RIPK1) 是炎症和细胞死亡的重要介质。

2021年10月18日，中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛，南方科技大学张政，海军军医大学赵平，华中科技大学刘良及中国科学院深圳先进技术研究院李亮共同通讯在Cell Research 在线发表题为“SARS-CoV-2 promotes RIPK1 activation to facilitate viral propagation”的研究论文，该研究检查了 RIPK1 介导的先天免疫与 SARS-CoV-2 感染的相互作用。该研究在人 COVID-19 病理样本、SARS-CoV-2 感染的人肺类器官和 ACE2 转基因小鼠中发现了 RIPK1 的激活。使用多种小分子抑制剂抑制 RIPK1 可降低 SARS-CoV-2 在人肺类器官中的病毒载量。此外，RIPK1 抑制剂 Nec-1s 的治疗，降低了死亡率和肺病毒载量，并在 ACE2 转基因小鼠中阻断了 SARS-CoV-2 的 CNS 表现。

从机制上讲，该研究发现 SARS-CoV-2 的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 NSP12（冠状病毒复制和转录机制的高度保守的核心成分）促进了 RIPK1 的激活。此外，由在意大利伦巴第首次发现的 SARS-CoV-2 C14408T 变体编码的 NSP12 323L 变体在 NSP12 中带有 Pro323Leu 氨基酸取代，显示出增强的激活 RIPK1 的能力。抑制 RIPK1 会下调促炎细胞因子和宿主因子（包括促进病毒进入细胞的 ACE2 和 EGFR）的转录诱导。该研究结果表明，SARS-CoV-2 可能具有意外和不寻常的能力，可以劫持 RIPK1 介导的宿主防御反应以促进其自身传播，并且抑制 RIPK1 可能为 COVID-19 的治疗提供一种治疗选择。

由SARS-CoV-2引起的 COVID-19是持续的全球大流行病，对全世界的公共卫生构成重大挑战。血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 是公认的主要细胞表面受体，使 SARS-CoV-2进入细胞内，导致多器官损伤并最终致命。虽然有效控制炎症在治疗严重 COVID-19 中的重要性是众所周知的，SARS-CoV-2 与宿主先天免疫系统的相互作用，特别是，全身炎症反应对 SARS-CoV-2 传播的重要性尚不清楚。

此外，COVID-19 的神经学意义已得到越来越多的认可。SARS-CoV-2 可以通过嗅粘膜中的神经-粘膜界面进入神经系统。对美国 8100 万患者的电子健康记录分析发现，COVID-19 患者患神经精神疾病的风险高出 44% 。然而，目前尚不清楚如何有效控制这种疾病的中枢神经系统表现。

SARS-CoV-2 的遗传变异为对抗这种持续的大流行带来了严峻的挑战。SARS-CoV-2 C14408T 变异体在 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp，NSP12）（冠状病毒复制和转录机制的核心成分）中携带 Pro323Leu 氨基酸取代，其传染性和传播性明显高于原始变体。此外，据报道携带 NSP12 P323L 突变和刺突蛋白相关 D614G 突变的 SARS-CoV-2 病毒变体在严重感染组中富集。

受体相互作用丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶 1 (RIPK1) 是炎症和细胞死亡的重要介质。已知 RIPK1 的激活可介导先天免疫反应，如细胞凋亡、坏死性凋亡和炎症。TNFR1 下游 RIPK1 的激活信号可以通过介导 caspase-8 的激活来促进细胞凋亡或通过介导 RIPK3 和 MLKL 的激活来促进坏死性凋亡。重要的是，越来越认识到 RIPK1 激酶的激活在促进炎症中发挥重要作用，包括神经退行性涉及 CNS 的疾病。在 COVID-19 患者的上呼吸道上皮细胞中发现了 RIPK1 激活。此外，对 SARS-CoV-2 感染细胞和患者样本的多个数据集的计算机生物信息学分析导致提示 RIPK1 可能是治疗 COVID-19的重要靶点。

在这里，该研究使用人 COVID-19 肺病理样本、培养的人肺类器官和 ACE2 转基因小鼠检查了 RIPK1 在 SARS-CoV-2 感染中的作用。在人 COVID-19 病理样本、SARS-CoV-2 感染的人肺类器官和 ACE2 转基因小鼠中发现了 RIPK1 的激活。使用 RIPK1 的多种小分子抑制剂抑制可减少 SARS-CoV-2 在培养的人肺类器官中的增殖。

该研究发现 SARS-CoV-2的 RdRp（NSP12）促进了 RIPK1 的激活。由表达 NSP12的 323P 和 323L 变异体的 SARS-CoV-2 感染的人肺类器官中，小分子抑制剂 Nec-1s 对 RIPK1 的抑制下调了促炎细胞因子和宿主因子 ACE2 的转录诱导，以及减少病毒载量。最后，在感染了严重 COVID-19 动物模型 SARS-CoV-2 的 ACE2 转基因小鼠中，用 Nec-1s 进行治疗降低了死亡率、肺病毒载量和体内中枢神经系统表现。该研究结果表明，SARS-CoV-2 可能具有意外和不寻常的能力，可以劫持 RIPK1 介导的宿主防御反应以促进其自身的传播，并且抑制 RIPK1 可能为治疗严重的 COVID-19 提供一种治疗选择。

参考资料：

1.SARS-CoV-2 promotes RIPK1 activation to facilitate viral propagation