载脂蛋白E4（ApoE4）是晚期阿尔兹海默病（AD）发生最重要和普遍的风险因素，ApoE4的等电点能与体内早期的核内体（endosome）的pH相匹配，从而导致其与ApoE4受体的解离发生延迟，这就会损伤溶酶体的运输程序，并破坏突触的平衡并减少淀粉样蛋白的清理速度；近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，改变部分大脑细胞的生化特征或许就能摧毁阿尔兹海默病小鼠模型大脑中β淀粉样斑块的形成，相关研究结果或有望帮助科学家们开发有效防治破坏这种破坏人类记忆疾病的新型疗法。

大脑中的β淀粉样蛋白和tau蛋白。

图片来源：National Institute on Aging, National Institutes of Health

医学博士Joachim Herz说道，我们设想，作用于在小鼠机体中抑制的相同蛋白的药物或许有朝一日就像他汀类药物在心脏病治疗中所发挥的作用，在阿尔兹海默病中也会扮演类似的角色。从而就能帮助有效预防疾病的进展。目前近600万美国人都患有阿尔兹海默病，其中绝大部分患者在65岁以后会发展为晚发性的疾病。阿尔兹海默病的主要特征是大脑细胞会被一种称之为β淀粉样蛋白构成的细胞外斑块和一种称之为tau的蛋白所堆积；尽管这种疾病目前病因尚不明确，但科学家们很早就知道，晚发性阿尔兹海默病最重要的遗传风险因素就是ApoE4，其是参与哺乳动物机体脂肪代谢的蛋白质的三个突变体之一。在人类机体中，与拥有最常见的ApoE3突变体相比，携带ApoE4的突变体或会让个体患阿尔兹海默病的平均发病年龄下降数年，而更为罕见的ApoE2则似乎会对机体抵御这种疾病有一定的保护作用。

这三个版本的ApoE在结构上非常相似，与ApoE2相比，ApoE3包含着一种氨基酸的替代物，从而就会导致该蛋白质携带更多的正电荷；ApoE4突变体则包含两种氨基酸替代物，这就会导致其所携带的正电荷是三种ApoE蛋白中最高的，这些差异影响晚发性阿尔兹海默病发病背后的机制，目前研究人员并不清楚。

这篇研究报告中，研究人员将目光投向了早期核内体的研究，核内体是用于对蛋白质进行分类的细胞器，其能将蛋白质回收再利用，或者通过细胞内部将其转运到溶酶体中。此前研究结果表明，与携带另外两种ApoE突变体相比，核内体或许在携带ApoE4的人类和动物机体中会扩大。利用遗传修饰小鼠来模拟阿尔兹海默病并产生人类版本的ApoE4和β淀粉样蛋白，研究人员就发现，ApoE4上的正电荷会促进蛋白质在早期核内体中堆积，因为ApoE4的电荷能与核内体中的环境相互匹配，这种堆积会阻止这些细胞器无法继续在细胞中运输、回收或帮助处理其它蛋白质，包括β淀粉样蛋白等。

图片来源：https://elifesciences.org/articles/72034

然而，当研究人员利用遗传学技术关闭了大脑细胞中名为NHE6的基因后，他们发现，ApoE4的负面效应或许会消除了，而且该蛋白还能在细胞中被运输而并不会受到阻碍；NHE6会产生一种特殊蛋白，该蛋白能作为核内体的pH调节子，从而将酸性质子与钠离子进行交换；当研究人员关闭NHE6基因后，就能从细胞中移除其蛋白，而早期核内体则会迅速变得更加具有酸性，这种生化改变似乎会预防β淀粉样蛋白的堆积。

研究者Wong说道，抑制NHE6或能产生与拥有ApoE2相同的保护作用，研究者希望这种效应最终或能利用药物来进行复制。下一步他们计划进行更为深入的研究来分析这一机制以及如何在未来的研究中抑制NHE6的功能。综上，本文研究结果或为有效预防阿尔兹海默病的发生提供了一种新型的治疗性策略，即通过部分抑制NHE6的功能或能逆转ApoE4诱导的细胞内溶酶体运输的缺陷并减少β淀粉样斑块的负荷。

原始出处：

Theresa Pohlkamp, Xunde Xian, Connie H Wong, et al. NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load, eLife (2021). DOI:10.7554/eLife.72034