摘要：动物模型在研究包括先兆子痫在内的许多疾病的发病机制、介导因素甚至治疗选择方面至关重要。先兆子痫是全世界孕产妇和胎儿发病率和死亡率的主要原因。 胎盘被认为在该疾病的发病机制中起着核心作用，因为它会将抗血管生成和促炎因子释放到母体循环中，从而导致母体综合征。尽管已经证明先兆子痫在怀孕期间和产后对母亲和婴儿产生有害影响，但仍然没有针对这种疾病的有效治疗方法。尽管对患者的临床研究对于确定先兆子痫的致病因素至关重要，但仍存在明显的局限性，无法详细研究该综合征中时间依赖性机制的重要性。动物模型允许研究人员进行概念验证研究，并检查在患有先兆子痫的女性中发现的某些因素是否介导了高血压和该疾病的其他表现。在这篇简短的综述中，我们总结了一些用于研究被认为与先兆子痫有关的病理生理机制的模型，包括胎盘缺血、血管生成失衡和母体免疫激活模型。将先兆子痫相关因素输注到动物体内已被广泛研究，以了解该疾病的特定介质。除了一些涉及肾素-血管紧张素系统过度表达、补体激活和滋养层分化的遗传模型外，还包括这些模型。这些模型涵盖了先兆子痫的多种机制，从滋养层功能障碍和胎盘血管受损到过量循环胎盘因子和该疾病的临床表现。大多数动物研究都是在大鼠和小鼠上进行；然而，在这篇综述中也加入了非人灵长类动物模型。临床前动物模型不仅有助于了解先兆子痫的病理生理学，而且仍然是寻找治疗该疾病的新治疗方案的重要工具。

关键词：动物模型  高血压  先兆子痫 

简介：尽管它是孕产妇死亡的主要原因，也是孕产妇和围产期发病率的主要因素，但没有有效的药物治疗来延缓先兆子痫（PE）的进展，目前的管理疗法有很大的局限性。目前，PE唯一有效的治疗方法是早产（切除胎盘）。因此，发现治疗PE的新方法是该领域尚未满足的主要需求。PE治疗靶点的确定只能通过涉及动物模型的基础研究和人类临床研究之间的相互作用来实现。人类PE的研究对于确定与PE进展相关的潜在生物标志物和致病因素至关重要。然而，从人体研究中获得的数据往往是相关的，无法建立因果关系。此外，对人类的临床研究有明显的局限性，妨碍了对该综合征中时间依赖性机制的定量重要性的详细研究。相比之下，动物模型的实验研究尽管存在局限性，但允许研究人员进行概念验证研究。此外，对动物模型的研究使研究人员能够检查在患有PE的妇女身上发现的某些因素是否确实会导致高血压和该疾病的其他表现。本文我们总结一些被广泛研究和/或最近开发的动物模型，用于研究被认为与PE有关的病理生理机制。这些机制和由此产生的模型包括胎盘缺血（子宫灌注压降低模型）、血管生成受损（可溶性fms样酪氨酸激酶-1[sFlt-1]慢性过量模型）、用于研究PE中母体免疫激活的模型以及检查特定致病途径的遗传小鼠模型。

先兆子痫动物模型：由于 PE 的自发发展基本上仅限于人类物种，因此对患者进行 PE 研究对于识别与该综合征进展相关的生物标志物和潜在致病因素至关重要。然而，孕妇的实验研究有明显的局限性，阻碍了对所涉及的许多机制的全面调查。相比之下，尽管动物模型的研究存在局限性，但研究人员仍能分离和研究与PE有关的许多途径。啮齿动物模型的临床前研究对于理解这种疾病的发病机制至关重要。在研究治疗方案时，必须在非人类灵长类动物身上测试小动物模型中确定的靶点的疗效和安全性，然后再转为人类试验。

研究胎盘缺血与母体综合征关系的模型：慢性子宫胎盘缺血 (UPI) 的实验诱导似乎是研究 PE 潜在机制的有前途的动物模型。 由于螺旋动脉重构受损和胎盘缺血，PE 患者的子宫动脉阻力显著增加。事实上，早发性PE最准确的预测指标是血管生成平衡和子宫动脉多普勒评估。不同物种子宫胎盘血流减少导致母体心血管表型与女性PE非常相似。我们实验室开发了慢性子宫胎盘灌注压降低（RUPP）大鼠模型，并对其进行了表征，以研究胎盘缺血时介导心血管和内皮功能障碍的潜在病理生理机制。RUPP手术通常在定时妊娠的Sprague-Dawley大鼠（妊娠第14天）中进行，但该手术也在其他大鼠品系（包括Wistar大鼠）中成功进行。通过在肾动脉下方的主动脉周围滑动银收缩夹来降低妊娠大鼠的子宫灌注压，该夹子位于子宫动脉所在的髂分叉正上方。我们发现此程序可将子宫灌注压降低约 40%。由于妊娠大鼠通过适应性增加卵巢血流量来补偿流向胎盘的血流量，因此供应子宫的左右卵巢动脉的分支也被切断。血管收缩的时机是一个重要的考虑因素。在确定合适的夹子尺寸和降低子宫灌注压力的理想妊娠时间的一系列试点研究中，发现在大鼠妊娠第 14 天之前放置夹子会导致胎儿死亡显著增加。然而，在妊娠第 14 天放置夹子以减少胎盘灌注会产生一致的血压效应并最大限度地减少胎儿的总再吸收。RUPP导致子宫和胎盘的血流量都减少了大约 40%。妊娠第19天，动脉压增加约20至25毫米汞柱。相比之下，相对于对照组的未成年大鼠，未成年大鼠的RUPP对动脉压无显著影响。RUPP大鼠的高血压与总外周阻力增加和心输出量减少有关，这是与女性 PE 一致的全身血流动力学特征。与第19天正常妊娠相比，RUPP模型的肾小球滤过率和肾血流量在较小程度上降低。尽管变化很大，但与正常妊娠相比，RUPP模型中也观察到尿蛋白排泄增加。变异性的原因尚不清楚，但可能是由于暴露于胎盘缺血的时间较短所致。血管生成失衡、内皮功能障碍、血管组织中一氧化氮 (NO) 的产生减少以及血管内皮素 (ET)-1 和活性氧 (ROS) 产生的增加都是 PE 的特征，这些特征也存在于 RUPP 大鼠中。大鼠胎盘缺血还会增加胎盘和血浆中缺氧诱导因子-1α和免疫反应性sFlt-1的表达。RUPP 模型中的可溶性内皮糖蛋白 (sEng) 水平也升高。此外，RUPP与血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘源性生长因子（PlGF）的血浆浓度降低有关。胎儿生长受限（FGR）是人类PE的另一个特征，与对照组相比，RUPP大鼠的幼崽体重降低也很明显。Alexander 等人使用来自 RUPP 模型的 FGR 大鼠后代进行了一系列研究，以检查出生体重与生命后期心血管疾病之间关系的潜在机制。RUPP 模型已被证明是检查缺血引发一系列事件的机制的有用工具，该事件导致胎盘炎症和随后的全身炎症和母体高血压。RUPP大鼠的胎盘表达增加，原高血压细胞因子和免疫细胞计数（T和B淋巴细胞）循环水平增加，血管紧张素II 1型受体自身抗体（AT1-AA）激动性自身抗体产生增加，辅助性T细胞（Th）和调节性T细胞（Treg）失衡。补体系统的激活也发生在 RUPP 大鼠中，如在循环中检测到的补体成分 3 减少和补体激活产物 C3a 增加。

当妊娠20周后伴有新发高血压时，脑血管紊乱目前是PE诊断标准的一部分。血脑屏障 (BBB) 破坏、脑水肿和脑血流 (CBF) 调节受损是 PE 女性常见的脑血管表现。然而，导致怀孕期间这些脑血管异常的机制尚不完全清楚。在过去的几年中，胎盘缺血的RUPP模型已被用于确定胎盘缺血是否引起与临床综合征相似的特征，并开始剖析导致RUPP引起脑血管异常的机制。RUPP模型中的胎盘缺血导致BBB通透性增加和脑水肿。在这些研究中，在较高的灌注压力下，受损的CBF和血管肌源性反应尤其明显。RUPP 模型还具有较短的药物诱发癫痫发作潜伏期，并且与脑脊液中促炎细胞因子浓度增加有关。这些发现与使用 RUPP 大鼠加上高胆固醇的研究一致，与正常怀孕的大鼠相比，癫痫发作的阈值降低。硫酸镁能够减少胎盘缺血引起的脑脊液促炎细胞因子的增加。尽管这些研究表明RUPP模型可用于研究脑血管异常的机制，但尚不清楚胎盘缺血后BBB破坏、脑水肿和CBF受损的原因。PE与围产期和产后心肌纤维化和心力衰竭有关。最近的研究表明，RUPP模型具有许多PE女性患者的心功能不全特征。重要的是，PE的RUPP模型也显示了PE女性的心肌功能降低。此外，RUPP大鼠中存在与心脏纤维化一致的生物标记物，包括心肌肌钙蛋白、胶原信使RNA（mRNA）表达增加，以及病理性肥大的标记物，包括脑钠尿肽、肌球蛋白重链α/β和心钠素水平增加。我们的数据表明，尽管RUPP模型此时血压恢复正常，但在分娩后EF降低持续8周。因此，RUPP模型也可能是一个有用的工具，可以更好地理解PE期间和分娩后发生的心脏功能障碍的潜在机制。因此，妊娠大鼠RUPP诱导的高血压与内皮功能障碍、血管生成失衡、免疫激活以及心脑血管功能障碍有关，所有这些都见于PE患者。RUPP模型的一个主要优点是，研究人员已经能够通过使用药物制剂中断其作用，评估每个系统在RUPP模型中介导高血压的功能和定量作用。RUPP 模型还被许多实验室用作研究先兆子痫治疗的潜在治疗靶点的宝贵工具。重要的是，RUPP模型包括机械收缩供给子宫胎盘单位的血管，以减少流向胎盘的血流。因此，RUPP大鼠表现出与PE相似的表型，胎盘缺血也被认为起着中心作用。然而，该模型的一个局限性是，它对于研究PE妇女胎盘缺血的异常螺旋动脉重塑的相关机制没有用处。尽管许多实验室使用了大鼠RUPP模型，胎盘缺血PE模型也应用于小鼠和非人灵长类动物模型。

用于研究血管生成失衡作用的模型：血管生成失衡被认为在PE的发展中起着核心作用。促血管生成因子VEGF和PlGF在妊娠期间产生，对维持内皮完整性至关重要。这些血管生成因子与VEGF受体（VEGFR）结合，包括VEGFR-1或Flt-1。sFlt-1是全长受体的交替剪接变体，其中跨膜和胞质结构域已被去除，仅留下胞外识别结构域。该识别域通过结合游离的 VEGF 并使其无法用于正确的信号传导而起到 VEGF 拮抗剂的作用。在PE期间和临床症状出现之前，已有记录表明女性的sFlt-1循环水平升高，PlGF水平降低。过量的sFlt-1和sEng在PE中也显著增加，导致VEGF和PlGF的生物利用度降低，损害内皮细胞和血压调节。尽管血管生成失衡与PE严重程度之间存在着密切的联系，但血管生成因子在PE中的相对重要性仍然是一个开放的研究领域。尽管血管生成失衡与 PE 的严重程度之间存在很强的关联，但血管生成因子在 PE 中的相对重要性仍然是一个开放的研究领域。Maynard等人表明，在妊娠第8天或第9天，在SD大鼠中输注表达sFlt-1的腺病毒（Ad）可导致妊娠第16天或第17天出现高血压、蛋白尿和肾小球内皮增生。同样，将 sFlt-1 注入怀孕大鼠会诱发 PE 样症状，包括高血压、胎儿体重减轻和血管 ROS 增加。有趣的是，过量的sFlt-1本身并不被认为会导致PE患者的高血压，而是缺乏自由促血管生成因子，如VEGF和PlGF。在一项研究中，注入 Ad-sFlt-1 的小鼠出现高血压、蛋白尿、内皮增生和血管损伤。 然而，当联合使用 Ad-VEGF 时，这些特征得到缓解。这些数据表明，游离过量的sFlt-1和游离VEGF和PlGF的消耗在PE中起主要作用。Szalai 等人的研究表明，在小鼠体内输注全长人 sFlt-1 也会导致高血压、蛋白尿、肾小球损伤和血管损伤。正如在RUPP和UPI模型中所报道的，胎盘缺血诱导循环sFlt-1显著增加，并且在这些模型中施用PlGF已被证明可改善PE样表型。在RUPP大鼠中，给予180μg/kg/d重组人（rh）PlGF 5天可降低RUPP大鼠的血压和胎儿重吸收，此外胎盘和胎儿重量显著增加。随后，另一项研究表明，在UPI非人灵长类动物模型中给予100μg/kg/d rhPlGF可显著改善高血压和蛋白尿。Logue等人发现在RUPP大鼠中给予弹性蛋白样多肽连接的VEGF结构可显著降低血压。这些数据和其他数据导致了以下假设：sFlt-1和PlGF/VEGF之间的比率对于维持健康的内皮细胞和正常的血管活动至关重要。此外，这些研究表明，改善 PE 中的血管生成平衡可能是一种治疗途径。目前的治疗努力也集中在通过血液分离术减少循环 sFlt-1 并以此改善血管生成平衡，并取得了可喜的结果。这些临床数据突出了血管生成因子在 PE 发展中的重要性。血管生成失衡的动物模型也可用于研究密切相关的妊娠障碍，即溶血、肝酶升高和低血小板计数 (HELLP) 综合征。 虽然 HELLP 综合征仅发生在 0.2% 至 0.8% 的妊娠中，但在 70% 至 80% 的病例中与 PE 一起被诊断出来。因此，在PE动物模型中诱导的因子也产生HELLP样表型并不奇怪。在妊娠第12天输注sFlt-1和sEng可导致平均动脉压升高、肝酶升高、血小板和促炎因子（如TNF-α、IL-17、IL-6、CD4+T细胞和CD8+T细胞）减少。有趣的是，该模型是为数不多的分娩后研究显示BBB通透性、持续高血压和焦虑指标的模型之一。

用于检查不可知血管紧张素 II 1 型受体自身抗体作用的模型：肾素-血管紧张素系统 (RAS) 在正常妊娠和 PE 中发挥重要作用。 正常妊娠与 RAS 成分的激活相关，血管对血管紧张素 II 的反应减弱。相比之下，PE 女性的血管紧张素原、血浆肾素 (REN) 活性和血管紧张素 II 降低，但通常对血管紧张素 II 的血管反应性增加。Herse 等人先前报道，PE 女性的血清含有与 AT1 受体反应的免疫球蛋白 G（3 型）自身抗体。许多研究表明，患有PE的妇女在怀孕期间和分娩后8年内会产生这种新的AT1-AA激动性自身抗体。一种用于检查AT1AA作用的动物模型是AT1-AA慢性过量模型，将纯化的AT1-AA注入正常妊娠大鼠体内。许多研究人员表明，通过 AT1 受体的 AT1-AA 信号传导会导致多种生理效应，包括 TNF-α 和 ROS 的产生，这两者都与 PE 相关。Zhou等人证明，从患有PE的妇女身上分离的免疫球蛋白可增加怀孕小鼠的收缩压。LaMarca等人的类似研究报告称，从从过度生产RAS成分的怀孕转基因大鼠收集的血清中分离纯化的大鼠AT1-AA，输注到怀孕第12天到第19天大鼠中，会增加血清AT1-AA和血压。尽管这些数据表明AT1-AA通过直接激活AT1受体而导致高血压，但妊娠期间也可能涉及ET和抗血管生成因子的其他途径。最近，Cunningham 等人表明，AT1-AA 输注大鼠的肾组织中的肾脏自然杀伤细胞被激活，并且该模型中也存在线粒体功能障碍。AT1-AA 输注动物的血压反应已被 AT1 受体拮抗剂或联合注射 AT1 受体拮抗剂或选择性阻断 AT1-AA 作用的 7 氨基酸肽 (n7AAc) 阻断。在 RUPP 大鼠中施用 n7AAc 也已被证明可以降低血压。另一种阻断RUPP大鼠内源性AT1-AA效应的方法是B细胞耗竭，这导致胎盘缺血时血压反应减弱。大鼠体内的 AT1-AA 输注也与血管生成失衡和 prepro-ET-1 组织水平升高有关。有趣的是，注射了 AT1-AA 的动物的血压反应可以被 ET A 型 (ETA) 受体拮抗剂阻断。这些数据表明，妊娠期AT1-AA诱导的高血压部分是由ET系统激活引起的。在该模型中，sFlt-1和sEng显著升高。在AT1-AA注入大鼠胎盘外植体培养基中测得的sFlt-1水平也显著升高。这些研究证明了炎症和血管生成标记物之间的重要相互作用，在胎盘缺血反应中过度产生这些标记物。

免疫激活与细胞因子：关于PE起源的最早和最持久的理论之一是PE是一种免疫和炎症紊乱。这种母体免疫耐受涉及Treg和子宫自然杀伤细胞之间的关键相互作用，后者识别并接受胎儿抗原，促进胎盘生长。这一关键步骤的完全失败会导致自发性流产，而部分失败会导致胎盘发育不良、胎盘灌注不良和慢性免疫激活。在患有 PE 的女性中观察到促炎细胞因子的增加和子宫自然杀伤细胞和 Treg 的减少。在小鼠模型中，从妊娠第 3.5 天起急性 Treg 耗竭导致胎儿丢失、促炎标志物增加和子宫动脉阻力。有趣的是，仅消耗Treg不会增加血压。Treg 群体也已被证明在妊娠后期很重要。在早产易感性小鼠模型中，从妊娠第 14.5 天开始部分或全部 Treg 耗竭导致更多胎儿流产并降低 3 周龄幼崽的存活率。RUPP大鼠是妊娠晚期诱导的另一个模型，它也表现出Treg的减少和Th-17细胞的增加。Cornelius等人表明，从RUPP大鼠脾脏分离、培养并腹腔注射到正常妊娠大鼠体内的Th-17细胞可诱导PE样表型。同时，给RUPP大鼠服用Tregs可降低高血压和促炎症因子。在正常妊娠中，IL-10在调节T细胞向Th-2表型的极化而非促炎症Th-1表型中起着重要作用。患有 PE 的女性的胎盘和血浆 TNF-α 蛋白水平升高了 2 倍。 越来越明显的是，促炎细胞因子（如 IL-6 和 TNF-α）与重要的血压调节系统（如 RAS 系统、交感神经系统和内皮因子）相互作用。从妊娠第 14 天到第 19 天，在正常妊娠大鼠中输注 TNF-α (50 ng/d) 会导致血压升高和肾脏、胎盘和主动脉前体 ET-1 的表达增加。此外，在接受 ETA 受体拮抗剂治疗的妊娠大鼠中，TNF-α 引起的平均动脉压升高完全消失。最近，由于 β-上皮 Na+ 通道表达降低，妊娠大鼠输注TNF-α后显示出脑血管调节受损。

研究内皮素和一氧化氮在先兆子痫作用的模型：内皮功能障碍是ET-1合成的另一个已知刺激因素。在许多涉及正常孕妇和患有PE的妇女的研究中测量了ET-1的血浆浓度。大多数研究者发现，患有PE的女性血浆ET-1浓度较高，约为2-3倍。先前的研究已经报道，动物血浆ET-1水平升高2到3倍足以对全身血流动力学和动脉压调节产生显著的长期影响。因此，血浆ET-1水平的长期升高与PE患者的血浆ET-1水平相当，可能在调节PE患者肾功能降低和动脉压升高方面发挥作用。PE 中 ET-1 显着增加，同时血管舒张介质（包括 NO）明显缺乏。PE 期间大量产生 ROS 导致 NO 和可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 氧化，sGC 是参与 NO 介导的血管舒张的关键分子。患有 PE 的女性以及 RUPP 和 sFlt-1 过量模型的 NO 产生减少。在正常妊娠大鼠中，从妊娠第1天到第19天服用L-NAME阻断NO的产生会导致高血压、蛋白尿、sFlt-1升高以及胎儿和胎盘重量降低。

用于研究先兆子痫机制的遗传模型：BPH/5：研究PE的最佳特征遗传连锁模型是BPH/5小鼠。BPH/5是BPH/2“临界高血压”小鼠的一个品系衍生品，在动物的整个成年期内表现出轻微的血压升高。然而，Davisson等人证明，BPH/5品系也表现出妊娠晚期急性血压升高，分娩后立即消失，与典型PE患者的血压效应相似。同时伴有蛋白尿、肾小球硬化、宫内生长受限、母体内皮功能障碍和胎儿死亡率增加。Davidson和Sones实验室在随后几年的工作中发现了许多类似于人类PE的其他特征，如绒毛外滋养层浸润的改变和胎盘异常，与子宫动脉血管阻力增加相一致。

血管紧张素原/肾素过表达：尽管 RAS 在长期维持血压中的作用已得到公认，但 RAS 在 PE 发展中的确切病理生理作用尚不清楚。 为了研究 RAS 在妊娠高血压中的作用，几个小组使用了转基因小鼠和啮齿动物品系，其中过表达人类血管紧张素原 (AGN) 的雌性与过度表达人类肾素 (REN) 的雄性杂交。该模型已被证明具有晚期妊娠高血压和蛋白尿。最近的研究也显示了这种模型中产后心功能不全的发展。

补体成分1q缺乏：补体激活不仅在PE的临床表现中起作用，而且在螺旋动脉重塑中也起作用。早孕和晚孕妇女的血清补体成分1q（C1q）水平均低于无并发症妊娠妇女。在 C1q 缺乏 (C1q-/-) 的小鼠模型中，动物出现高血压、蛋白尿、内皮增生、循环 VEGF 减少和 sFlt-1 升高。非洲绿猴已被证明在成年期会患上高血压。Weaver 等人表明，在非高血压成年动物中，一些动物在妊娠期间会出现高血压和 FGR，类似于 PE。这种疾病的许多途径已被用于制备PE动物模型。

使用动物模型研究先兆子痫的治疗选择：目前，PE 的治疗仅限于控制症状，在严重的情况下会导致胎儿早产，这对母亲和婴儿都构成重大风险。因为对患有 PE 的女性进行初步研究显然是不可能的，所以动物模型代表了这一研究领域的关键工具。尽管已经在动物模型中进行了许多研究，但不幸的是，有限的疗法进入临床试验。尽管如此，仍在继续对啮齿动物和非人类灵长类动物进行研究以寻找 PE 的治疗方法。血管生成失衡是PE发生的早期预测因子和核心因素；因此，sFlt-1、PlGF和VEGF仍然是关键的治疗靶点。在 RUPP 大鼠和 UPI 非人灵长类动物中施用 PlGF 已显示 sFlt-1、血压和蛋白尿减少。在非人类灵长类动物中研究的另一种方法是施用短干扰 RNA (siRNA)，该 RNA 沉默导致胎盘中 sFlt-1 过度表达的 3 种 sFlt-1 mRNA 异构体。在怀孕的狒狒中，诱导 UPI 并在妊娠第 133 天施用人 siRNA 混合物。每隔4至6周收集一次数据，结果显示循环sFlt-1水平显著降低，收缩压和蛋白尿降低。Thadhani 等人目前正在研究清除 sFlt-1（通过单采）以改善 PE 女性的血管生成平衡。 这些研究表明，单采后平均动脉压短暂下降。在女性中，PE 与 ET-1 的血管表达增加和内皮活化有关。此外，许多 PE 实验模型也与组织中 prepro-ET-1 mRNA 水平升高有关。这些模型已用于确定阻断ET系统是否能改善高血压。有趣的是，在RUPP模型中，sFlt-1输注、TNF-α输注和AT1-AA输注，给予ETA受体拮抗剂可降低平均动脉压。这些研究结果表明，ET-1可能是胎盘因子作用于母体血管系统导致血管收缩和高血压的最终共同途径。另一种改善内皮功能的途径是刺激cGMP途径。促进NO生成或阻断cGMP降解以增加该途径活性的化合物是两种已经在动物模型中测试并开展临床试验的方法。在动物模型中，施用磷酸二酯酶5型抑制剂（西地那非）可导致血压降低、胎儿体重增加、子宫动脉阻力降低和血管生成平衡改善。然而，临床研究表明，患PE的女性几乎没有改善。除了这些直接阻断PE致病途径的研究外，许多维生素和药物已经在动物模型中进行了测试，包括维生素D、维生素B和他汀类药物。在 RUPP 模型中，维生素 D 给药可降低血压、ET-1、sFlt-1 和 AT1-AA，但并未改善胎儿命运。在L-NAME模型中，维生素D降低了sFlt-1和TNF-α。降胆固醇药物普伐他汀的给药已被证明可以改善 C1q−/− 小鼠的胎盘血流量和体重以及长期心血管结果。在RUPP大鼠中，普伐他汀治疗可降低血压，改善血管生成平衡，减少ROS。

结论：PE 是一种与妊娠相关的复杂的多器官疾病。 涉及 PE 的病理生理过程的发现源于涉及动物模型的基础研究和人类临床研究之间的相互作用。已经开发了许多动物模型来解决PE中涉及的许多途径。PE模型的一个主要考虑因素是对动物进行操纵，无论是手术、药理学还是遗传学，以表达这些特征。此外，前面讨论的一些动物模型侧重于 PE 发展中的单一特征。管这些临床前模型对于理解个体因素的病理生理学至关重要，但PE是一种多器官、多方面的疾病，最初是由于螺旋动脉重塑和胎盘发育受损而发展起来的。前面讨论的一些模型，如ASB4缺失模型和Dahl S大鼠，可能有助于研究PE的早期阶段。无论其机制如何，这些动物模型对于理解PE的以下两个阶段至关重要：（1） 绒毛外滋养层迁移和子宫内膜浸润受损，导致胎盘缺血；（2）缺血胎盘释放因子进入母体循环，导致内皮功能障碍和临床综合征。动物模型的临床前研究不仅有助于理解PE的病理生理学，而且有助于寻找治疗该疾病的新疗法。

原文出自：Animal models of preeclampsia: investigating pathophysiology and therapeutic targets - ScienceDirect