反映右心衰竭(RHF)、布加综合征(Budd-Chiari syndrome)或方坦相关肝病(FALD)的慢性肝充血与肝纤维化和肝细胞癌(HCC)有关。然而，慢性肝充血时肝纤维化和肝细胞癌的分子机制仍然知之甚少。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34855990/

作为这项研究中最重要的发现之一，作者提供了慢性肝充血促进原发性肝癌和转移性肝癌生长的新证据。尽管最近的研究表明心力衰竭(HF)通过分泌循环因子或单核细胞的天然免疫重编程来促进结肠癌或乳腺癌等远处肿瘤的生长，但在本研究中，慢性肝充血对肿瘤生长的促进作用只在肝脏观察到，而对肺和肾脏则没有观察到。

这可能是因为使用了不同的小鼠模型，与以前的报告相比评估了不同的器官。考虑到大多数胃肠道癌症，如结肠癌或胰腺癌，首先并经常转移到肝脏，研究者的发现对肿瘤学家和心脏病学家可能具有重要的临床意义。原发性或转移性肝肿瘤的RHF患者不仅要小心治疗肝脏肿瘤，还要小心治疗导致肝脏充血和肝肿瘤生长的RHF。

然后作者证明了肠源性LPS在体内和体外诱导LSECs毛细血管化和SphK1上调。LSECs的毛细血管化不同于血管生成，已被证明可以促进肝纤维化和肿瘤的发展。在本研究中，pIVCL小鼠和FALD患者的LSECs发生了毛细血管化。作为LSEC毛细血管化的诱导者，一些研究报道了LECT2-Tie1通路、肠源性产物以及造血干细胞中BMP-9的丢失。

各种肝病研究表明，LSEC毛细血管化与肝纤维化和肝细胞癌密切相关。据报道，毛细血管内皮细胞通过减少一氧化氮的产生来激活肝星状细胞，一氧化氮使肝星状细胞处于静止状态，或释放促纤维化分子，如转化生长因子-β、刺猬分子、层粘连蛋白和纤维连接蛋白。

在本研究中，S1P作为毛细血管内皮细胞分泌的功能性介质，在CH的肝纤维化和促癌过程中起着关键作用。相反，在DEN诱导的CCL4小鼠中，观察到了另一种肿瘤发展模式，LSEC毛细血管化，但肝脏S1P水平没有增加，也与肿瘤发展无关。

尽管S1PR亚型在肝纤维化和肿瘤发生中的作用仍存在争议，但该研究的体内和体外研究表明，毛细血管LSECs中S1P的增加通过S1PR2诱导HSCs活化，从而导致肝纤维化，并通过S1PR1刺激肝细胞增殖，这与以往的研究一致。

慢性肝充血促进pIVCL小鼠DEN诱导肝癌的发展

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综上所述，作者证明慢性肝充血通过LPS诱导的毛细血管内皮细胞产生S1P促进纤维化和原发性和转移性肝癌的生长，这可能为理解RHF与癌症的相关性提供新的见解。靶向S1P和LPS可能成为治疗难治性充血性肝病肝纤维化和肿瘤发展的一种治疗策略。

参考文献

Hironari Kawai et al. Sphingosine-1-phosphate promotes tumor development and liver fibrosis in mouse model of congestive hepatopathy. Hepatology. 2021 Dec 2. doi: 10.1002/hep.32256.