摘要：糖尿病是一种非常常见及多方面的代谢紊乱，其特征是高血糖症，一种由胰岛素分泌或其作用缺陷导致的血浆中高葡萄糖水平的病症，在某些情况下，分泌障碍和胰岛素作用并存。动物模型在探索和描述疾病病理生理学和可识别的目标证据以及体内药物方面发挥了关键作用。在本研究中，我们回顾了糖尿病及其相关并发症的实验模型。本文简要回顾了四氧嘧啶和链脲佐菌素的广泛化学诱导及其与1型和2型糖尿病相关的机制。还介绍了其他物种和其他动物的不同模型。

简介：糖尿病是一种慢性非传染性疾病（CNCD），其特征是由于胰岛素分泌和作用的缺陷而导致的慢性高血糖，是一组代谢性疾病。一般来说，根据病因和临床特征，糖尿病分为1型、2型和妊娠期糖尿病。1型糖尿病最近被命名为青少年糖尿病或胰岛素从属糖尿病，这是一种由T细胞破坏胰腺β细胞导致胰岛素完全缺乏引起的疾病。1型糖尿病占糖尿病患者的5–10%。2型糖尿病也称为成人型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，其特点是胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏，是最常见的糖尿病形式，至少占所有糖尿病病例的 90%。妊娠期糖尿病发生在妇女怀孕期间。患有妊娠期糖尿病的妇女在晚年患2型糖尿病的风险增加。1 型糖尿病的主要原因被认为是遗传易感性和其他环境因素的综合作用。2型糖尿病主要由胰岛素抵抗引起。肥胖是糖尿病的主要原因之一。大约90%的2型糖尿病患者肥胖。糖尿病也可由胰腺损伤和某些罕见的遗传形式引起。早期诊断和控制血糖、血压和胆固醇可以预防或延迟与糖尿病相关的并发症。

动物模型：一般来说，实验性糖尿病是在动物身上诱发的，因为动物模型在理解疾病的发病机制方面起着有效的作用。尽管有许多体外和计算机研究可用并且在过去几十年中有所改进，但动物模型仍然是了解糖尿病中复杂病因和多系统相互作用的有效模型。许多糖尿病试验是在啮齿动物中进行的，而一些研究也在较大的动物中进行。 用于糖尿病研究的实验动物根据诱发实验性糖尿病的方法可分为遗传性糖尿病动物、杂项模型和其他模型三类。糖尿病可以通过自发的方法或使用化学试剂在实验动物体内诱发。动物模型可以通过两种主要机制建立：疾病诱导或基因操纵。两者都很重要，因为它们能够分析与疾病相关的特定机制，并且对于了解疾病的发病机制和进展以及外推到人类很重要。由于T1DM和T2DM是反映身体系统复杂整合的代谢性疾病，因此在选择用于不同体内实验的正确动物模型时需要仔细考虑。为了实现这一目标，在选择糖尿病动物模型时，必须仔细分析疾病的具体方面和每项研究中针对的具体知识。实验动物模型根据其实际模拟的糖尿病类型以及诱导方式（如自发性或诱导性）进行分类。由于 T1DM 的特征是胰岛素产生不足，因此在实验动物中通过胰腺 β 细胞的化学破坏或通过繁殖自发发展为自身免疫性糖尿病的啮齿动物来实现这种缺乏。另一方面，T2DM动物模型数量更多，可能包括胰岛素抵抗和β细胞衰竭程度不同的肥胖和非肥胖模型。此外，还有转基因和基因敲除小鼠模型可供使用，但其在检查领域的应用尚值得怀疑。

化学诱导的大鼠和小鼠糖尿病模型：一些化学物质被用来在实验动物中诱发糖尿病。这种化学物质被称为致糖尿病剂。链脲佐菌素和四氧嘧啶是常用的化学制剂，当胃肠外给药时会诱发糖尿病。根据动物种类和给药途径，这两种药物的剂量可能会有所不同。

四氧嘧啶诱导模型：四氧嘧啶是一种有机化合物，是一种细胞毒性葡萄糖类似物，可通过两种可能的机制化学诱导糖尿病。一份报告称，四氧嘧啶通过广泛的葡萄糖激酶抑制（β细胞胰腺葡萄糖传感器）特异性地抑制葡萄糖刺激的胰岛素释放，并诱导ROS的形成，产生氧化还原循环产生超氧自由基。这些高活性氧可能导致 β 细胞 DNA 断裂，从而导致细胞凋亡。虽然四氧嘧啶被肝脏吸收，但四氧嘧啶引起的肝毒性是微不足道的或无效的。因为肝脏比β细胞具有更高的活性氧保护工具，并且它们也具有多种异源生物转化和消除机制。此外，四氧嘧啶还促进了基本的SH类氧化，特别是谷胱甘肽（GSH）化合物、蛋白质，并导致细胞内钙稳态失调，导致超生理钙的集中，从而导致细胞损伤。

链脲佐菌素诱导动物模型：链脲佐菌素 (STZ) 是一种天然存在的化合物，由无色链霉菌产生，具有抗菌特性，可被胰腺 β 细胞选择性吸收，导致其破坏。它也是一种细胞毒性葡萄糖类似物，如四氧嘧啶。Rakieten报道了使用STZ作为致糖尿病药物。STZ是在实验动物中诱导糖尿病最常用的化学物质。它是一种含有有毒葡萄糖和 N-乙酰氨基葡萄糖类似物的亚硝基脲化合物，通过 GLUT-2（一种跨膜载体蛋白）转运蛋白在胰腺 β 细胞中积累。STZ根据剂量通过两种方式诱导大鼠、小鼠和兔、豚鼠等其他动物糖尿病。在高剂量下，STZ通过其碱化特性靶向胰腺β细胞，这是细胞毒性亚硝基脲化合物的正常功能。胰腺的 β 细胞通常具有 STZ 的选择性，因此该化合物使胰腺的 α 细胞和胰腺外的细胞保持完整状态。这与STZ不影响任何胰腺细胞（包括β细胞）的人类情况相同。在低剂量（通常多次暴露）下，STZ可通过释放谷氨酸脱羧酶诱导免疫和炎症反应。这种酶是自身免疫性糖尿病的主要自身抗原。当从胰岛β细胞中释放时，该酶与免疫效应细胞接触。这种情况有助于破坏 β 细胞并导致与炎症浸润相关的高血糖状态的发展，尤其是胰腺淋巴细胞。

自发性自身免疫啮齿动物和小鼠：NOD小鼠、糖尿病易感BB大鼠、KDP大鼠、LETL大鼠和LEW-iddm大鼠是研究自身免疫性糖尿病的常用自发性糖尿病动物模型。非肥胖糖尿病（NOD）小鼠是研究1型糖尿病（T1D）最常用的模型之一。这是因为NOD小鼠的许多遗传和免疫学特征与人类代谢紊乱相似。该模型的使用促进了对疾病理解的一些进展，包括识别一些在人体中具有可比性的自身抗原和生物标志物，并促进了治疗靶点的开发。NOD 小鼠在胰腺朗格汉斯区的胰岛中表达多尿、糖尿和淋巴细胞浸润。增加 NOD 小鼠和人类 T1D 无防御能力的最大遗传因素是主要组织相容性复合体 (MHC)。与人类一样，NOD小鼠也易患1型糖尿病。MHC等位基因在疾病的发展中起着重要作用。在人类和NOD小鼠中，许多MHC等位基因与非MHC基因的联合作用导致其致糖尿病作用。BB大鼠是研究1型糖尿病遗传基础和干预研究最有价值的实验动物。生物育种 (BB) 啮齿动物在青春期后会产生糖尿病，雄性和雌性之间的发病率相当，大约 90% 的啮齿动物产生糖尿病。 糖尿病表型非常严重，表现为高血糖、低胰岛素血症体重减轻和酮尿症。尽管这些动物患有T细胞、B细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞的胰岛炎，但它们的淋巴细胞减少，CD4+T细胞极度减少，CD8+T细胞几乎不存在。无论是人还是非肥胖糖尿病（NOD）小鼠，淋巴细胞减少肯定不是1型糖尿病（T1D）的特征。Komeda 易患糖尿病 (KDP) 大鼠是自身免疫性 1 型糖尿病疾病研究的最佳自发动物模型之一。它也是研究自身免疫性疾病特别是自身免疫性甲状腺疾病的重要实验模型。KDP 大鼠的表型特征是胰腺 β 细胞的自身免疫性破坏和糖尿病的快速发作，与年龄和性别无关，并且没有显著的 T 淋巴细胞减少症。 特征与人类1型糖尿病非常相似。KDP大鼠与淋巴细胞浸润有关，大多数动物表现为中度至重度淋巴细胞浸润胰岛（胰岛炎）。大约80%的动物在220天内患上糖尿病。KDP大鼠1型糖尿病的遗传分析显示糖尿病的遗传易感性由20号染色体上的主要组织相容性复合体（MHC）和11号染色体上的IDDM/KDP 1这两个易感位点解释。Cblb被确定为大鼠1型糖尿病的主要易感基因。LETL大鼠是广泛使用的胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）自发性动物模型之一，因为它与人类IDDM的病理学非常相似。LETL大鼠的表型特征包括：1.突然出现多尿、多食、高血糖和体重减轻。2.淋巴细胞浸润胰岛（胰岛炎），随后胰腺β细胞被破坏，在糖尿病发作时，淋巴细胞消失。3.淋巴细胞浸润唾液腺和泪腺。 4. 疾病的严重程度不分年龄和性别差异。 5. 胰岛增生病灶。 6.无明显淋巴细胞减少。 7. 包括结节性病变在内的肾脏并发症。这些特征与人类IDDM密切相关。这些动物在出生18周后出现高血糖症。对该动物的遗传分析表明，两个隐性基因在胰岛炎的发病机制中是必需的。LEW-iddm糖尿病啮齿动物模型（T1D）是在Lewis同源啮齿动物群体中自发出现的。它是一种广泛用于检测人类1型糖尿病T1D的模型。这些啮齿动物在 60 到 90 天之间显然会导致糖尿病，并导致广泛的 β 细胞破坏。这种动物通过两种不同发病率的模式发展为1型糖尿病。它以2%的速率自发地发展为自身免疫性糖尿病，并通过免疫扰动以最大可达100%的速率发展为自身免疫性糖尿病。该实验性啮齿动物模型雄性和雌性发病率相同。这种独特的特征使其与研究1型糖尿病的其他自发诱导模型不同。

基因诱导糖尿病模型：AKITA 小鼠、GK 大鼠、Zucker 糖尿病肥胖大鼠、肥胖自发性过敏大鼠 (SHR)、ESS 大鼠和糖尿病小鼠 (db/db) 属于遗传诱导糖尿病模型的范畴。 其中，应用最广泛的基因诱导糖尿病小鼠模型是 AKITA 小鼠。这些小鼠具有Ins2+/C96Y突变，导致不规则的胰岛素折叠和β细胞破坏。该模型涉及内质网和未折叠蛋白反应的蛋白质加工的慢性应激，从而引发细胞凋亡和糖尿病。 未折叠蛋白质反应试图补偿和减少内质网的蛋白质负荷，增加其折叠能力。Goto-Kakizaki (GK) 大鼠具有胰岛素抵抗性且不肥胖。它是2型糖尿病及其相关并发症的遗传实验模型。出生56天后，会出现外周胰岛素抵抗。降低了胰腺β细胞及其功能。该大鼠的疾病进展与慢性炎症有关，因此用于2型糖尿病的病理生理学研究和治疗研究。Zucker 糖尿病脂肪 (ZDF) 大鼠是一种反映人类 2 型糖尿病的实验动物模型。ZDF雄性大鼠被广泛用于研究2型糖尿病及其从糖尿病前期到糖尿病状态的进展。肥胖自发性超敏大鼠（SHR）是由基因突变形成的，它表现出遗传性肥胖、内源性高脂血症和其他代谢异常。ESS大鼠出现与肥胖无关的轻度糖尿病综合征。从2月龄开始，这些动物经历了不可预测的葡萄糖抵抗。这是一种温和的糖尿病，不会降低动物的预期寿命。糖尿病小鼠（db/db）是由于瘦素受体常染色体隐性突变而形成的。发生的突变是4号染色体上瘦素受体基因的甘氨酸到苏氨酸突变。这些动物在3-4周龄时明显肥胖，通常在4-8周龄时出现高血糖，最重要的是过度进食。瘦素受体的变化带来了与 Ob 小鼠无法区分的广泛表型。

基因工程糖尿病小鼠：基因工程糖尿病小鼠包括KK小鼠和肥胖高血糖小鼠。 KK 小鼠被广泛用于研究肥胖相关的糖尿病。该小鼠的特征包括中度肥胖、多食和多尿。KK小鼠的糖尿病状态被发现是化学性糖尿病，因为它表现出葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，但不是糖尿和高血糖。KK 小鼠有能力因高脂肪饮食和衰老而发展为 2 型糖尿病。人类糖尿病患者的糖尿病状况显然与高血糖小鼠的糖尿病状况不太一样。

外科手术模型：这些模型被广泛用于研究 β 细胞或其祖细胞的再生能力。 部分胰腺切除术涉及通过手术部分或全部切除胰腺，对糖尿病的研究具有更重要的意义。在大鼠模型中，切除 95% 的胰腺会在 3 个月内导致糖尿病，在狗和猪中也发现了类似的机制。 但事实是，60% 的部分胰腺切除术不会导致血糖浓度升高，并且仅观察到 β 细胞质量水平的适度增加。约90%的胰腺切除术引起中度高血糖，随后胰腺再生。这种模型的主要缺点是侵袭性（尤其是对健康组织而不是胰腺）。

病毒诱导模型: 病毒通过降解和感染胰腺中的 β 细胞导致糖尿病。 许多用于引发糖尿病的人类感染包括 RNA 小核糖核酸病毒、柯萨奇 B 病毒、kilham 大鼠病毒和脑心肌炎病毒 (EMC)。CVB4（柯萨奇病毒B4）是糖尿病患者最常见的肠道病毒。柯萨奇病毒与胰岛素依赖型糖尿病的发生有关。 EMC-D 病毒可以感染和破坏小鼠胰腺的 β 细胞并导致胰岛素依赖的高血糖症。EMC病毒的克隆被鉴定为NDK2。腹腔注射NDK25可导致非胰岛素依赖型糖尿病。

其他有遗传性糖尿病症状的物种：

中国仓鼠：Meier和Yerganian描述了中国仓鼠遗传性糖尿病的发生。糖尿病仓鼠的血糖水平从典型的110mg增加到600mg。极度多尿、糖尿、酮尿和蛋白尿是中国仓鼠的糖尿病症状。通过给予胰岛素和口服降糖药可以改善糖尿病症状。 胰腺、肝脏和肾脏的切片历史数据显示胰岛数量减少，剩余胰岛细胞异常。

TUCO-TUCO：Shrewd等人详细说明了Tuco Tucos中的糖尿病紊乱与沙鼠相似。然而，糖尿病患者的高血糖水平较低，不易发生酮症。许多动物（主要是雄性）变得贪食。在动物胰腺中也观察到淀粉样变性，但在胰岛细胞中很少观察到淀粉样变性。

非啮齿动物糖尿病模型：

猪作为糖尿病模型：猪是研究糖尿病及其相关并发症的极好模型。这是因为猪胰腺的形态及其整体代谢状态与人类相似。据报道，选择性育种是培育葡萄糖耐量降低的猪的有效方法。最近在哥伦比亚密苏里大学描述了一种糖尿病血脂异常的尤卡坦小型猪模型，给予四氧嘧啶（静脉注射 175 mg/kg）以诱发糖尿病。发现这些猪具有正常数量的朗格汉斯胰岛和 β 细胞，并且在异丙肾上腺素激发下也有正常的胰岛素释放。

灵长类动物模型——肥胖的 Rh 猴: Hansen 等人最初描述了恒河猴作为糖尿病实验模型。 根据年龄、体重、葡萄糖耐量、空腹胰岛素水平和分泌胰岛素水平等参数，将猴分为代谢疾病的不同阶段。血浆胰岛素和血糖水平的异质性被确定为显示糖耐量受损和2型糖尿病连续变化。一旦猴子患上糖尿病，就会依次形成大量胰岛淀粉样蛋白。研究发现，食用高果糖食物的恒河猴会在短时间内产生胰岛素抵抗、肥胖和炎症，最终发展为2型糖尿病。恒河猴和食蟹猴被确定为有用的动物模型。

斑马鱼模型：斑马鱼被广泛用于糖尿病研究。 它是研究代谢紊乱的有吸引力的模型系统，也用于识别和开发此类紊乱的治疗方法。斑马鱼拥有保守的胆固醇代谢和能量平衡。这些关键特征使其成为研究脂质代谢的理想模型。此外，斑马鱼的消化系统、骨骼肌和脂肪组织等器官系统发育良好，与人类相似，因此主要用于临床研究。斑马鱼在摄入过多营养物质后，血浆甘油三酯水平会升高，并会发生肝脂肪变性。斑马鱼具有高度的人类遗传同源性，这有助于利用斑马鱼研究代谢综合征。由于斑马鱼拥有完整的基因组测序、更容易的基因操作和更高的繁殖力，斑马鱼被确立为研究人类代谢紊乱的独特模型。

糖尿病并发症：高血糖症是一种以血液中高水平葡萄糖为特征的病症，是 1 型和 2 型糖尿病的特征。 由于其微妙和慢性的性质，高血糖在糖尿病并发症的发展中起着关键作用。与糖尿病相关的并发症分为两种，例如血管受损时发生的微血管疾病和由于动脉受损而发生的大血管疾病。研究发现，糖尿病并发症发病机制背后的潜在机制是由活性氧（ROS）的过度产生形成的氧化应激。可能是由于胰岛素信号转导通路存在任何缺陷，而胰岛素信号转导通路是维持葡萄糖稳态的关键通路。 一种称为神经酰胺的生物活性鞘脂被发现对这种途径有抑制作用，并可能导致并发症。 与糖尿病相关的并发症包括神经病变、肾病、视网膜病变和心血管疾病。

糖尿病性神经病：糖尿病神经病变以周围神经功能障碍为特征，尤其是2型糖尿病患者。大约三分之二的糖尿病患者有临床或亚临床糖尿病神经病变并发症。通常由慢性高血糖引起的下游代谢级联导致糖尿病患者的周围神经功能障碍。级联是酶驱动的途径。细胞因子的过度释放、蛋白C激酶的激活以及高血糖引起的过度氧化应激也是外周神经功能障碍发展背后的关键特征。

糖尿病神经病变动物模型：STZ诱导的大鼠模型用于糖尿病神经病变的研究。在大鼠STZ诱导后，腓神经的纤维大小和轴突大小比髓鞘减少两倍。这些变化有助于了解糖尿病患者的运动传导速度，因此可用于研究糖尿病神经病变的发展、进展和治疗选择。C57BL/Ks（db/db）小鼠模型广泛用于糖尿病神经病变的研究。当喂养高脂肪饮食12周后，该模型出现了感觉神经传导降低、表皮内神经纤维（IENF）的速度和密度（IENF）降低等症状。这些症状展示了糖尿病神经病变的发生，因此这些模型被用于研究糖尿病神经病变的发生和进展。Muthuraman等人表明缺血再灌注损伤诱导的伤害性感觉神经病的动物模型在研究神经性疼痛发生的病理生理机制方面是有效的，因为该模型显示出与人类相似的血清 IL-10 水平和神经传导速度的降低。中国仓鼠也被很好地用于糖尿病神经病变的研究，因为它在诱发糖尿病时表现出传导速度降低，这种降低与人类糖尿病神经病变的情况相似。肥胖Rhm 猴模型被用来了解糖尿病神经病变的发病机制和治疗选择，因为它显示通过电刺激周围运动诱发的传导速度降低和F波潜伏期延长。这种变化与人类相似，因此被认为是人类糖尿病神经病变的灵长类动物模型。

糖尿病肾病动物模型：发现与 NOD 小鼠糖尿病品系一起开发的非肥胖非糖尿病小鼠品系在肾小球毛细血管腔中具有自发性脂质沉积，并且还出现肾损伤特征，包括肾小球增大和系膜硬化，这是人类糖尿病肾病的特征。在C57BL/6、DBA/2和129/SvEv品系中诱导Akita突变后，观察到进行性蛋白尿和肾功能显著下降，这是糖尿病肾病的特征，因此广泛用于糖尿病肾病的研究。GK大鼠模型出现肾小球和肾小管基底膜的变化，并出现肾小球肥大。在人类糖尿病肾病的情况下观察到这些特征，因此被广泛用于阐明糖尿病肾病的发病机制和检查新的治疗方法。Zucker 糖尿病大鼠也被用于糖尿病肾病的研究。 随着年龄的增长。，该动物模型会出现肾肥大和其他病理变化，如肾小球硬化、肾小管细胞损伤、肾小管间质纤维化和炎症，类似于人类糖尿病肾病，因此 ZDF 大鼠是糖尿病肾病的有用啮齿动物模型。斑马鱼通过腹腔注射 STZ 引起高血糖变化，如肾小球基底膜增厚和 CIN85/RukL 过度表达，导致水肿及破坏滤过屏障，因此此类模型被用于糖尿病肾病研究。

糖尿病视网膜病变动物模型：四氧嘧啶用于诱导大鼠、小鼠、猪和兔的糖尿病视网膜病变。已有研究表明，四氧嘧啶诱导的小鼠在诱导后7天内出现周细胞和视网膜神经节细胞（RGCs）的丢失。四氧嘧啶诱导的实验小鼠和大鼠被用于糖尿病视网膜病变的研究。Akita小鼠被用作糖尿病视网膜病变早期的模型。高血糖后12周，血管通透性显著增加。3月龄时，小鼠表现出视网膜变薄、视锥细胞丢失、突触连接紊乱，最后无长突细胞和神经节细胞数量减少。糖尿病小鼠（db/db）被用于糖尿病视网膜病变晚期的研究，因为它表现为反应性胶质增生和血管渗漏。动物模型通常显示视网膜神经节细胞（RCG）数量减少，眼睛中央视网膜厚度增加。除此之外，研究中还使用了猪眼，因为它与人眼的视网膜和脉管系统的大小、结构非常相似。在高糖孵化斑马鱼模型中观察到诸如视网膜退化和变薄等特征。

糖尿病心肌病动物模型：BB 大鼠被广泛用于糖尿病心肌病的研究，因为它会产生较低的钙刺激 ATP 酶活性、心脏收缩力和降低的左心室发展压力，这在人类糖尿病期间可见。尤卡坦小型猪是一种非啮齿类动物模型，也用于糖尿病心肌病的研究。化学诱导的猪糖尿病用于研究心血管疾病的发病机制。除上述模型外， OLETF大鼠现在被建立为糖尿病心肌病模型。

结论：上文描述了许多1型和2型糖尿病动物模型以及用于研究糖尿病并发症的模型。随着糖尿病的发病率和并发症在世界范围内的增加，糖尿病模型发挥着关键作用。尽管这些动物为研究和开发新的、合理的药物提供了优势，但它们具有个体局限性，这也将限制新药物的设计和治疗干预。研究1型糖尿病通常首选自身免疫模型，但对于2型糖尿病，通常采用肥胖、非肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和β细胞抵抗的动物。由于实验动物模型的生理相关性不同，并且被用来代表人类糖尿病的各种并发症，因此需小心为每项研究选择合适的模型。

原文出自：Experimental animal models for diabetes and its related complications—a review | SpringerLink