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疾病与药物研究

走近肺纤维化

2022年01月10日来源：DSI 作者：责任编辑：lascn

摘要：Pulmonary Fibrosis (PF)，即肺纤维化，是一种由多种病因引起的，以巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞在肺泡的堆积，以及纤维结缔组织的发展为主要特点，并最终导致患者正常肺组织结构改变的一种慢性进行性肺间质疾病。

Pulmonary Fibrosis (PF)

Pulmonary Fibrosis (PF)，即肺纤维化，是一种由多种病因引起的，以巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞在肺泡的堆积，以及纤维结缔组织的发展为主要特点，并最终导致患者正常肺组织结构改变的一种慢性进行性肺间质疾病。简言之，PF是指纤维细胞增殖，以及大量细胞外基质聚集，伴随炎症损伤、肺组织结构破坏为特征的一种病理变化。

随时间推移，PF患者的肺部组织逐渐变得厚且僵硬、瘢痕累累，血液中氧气供应减少、持续性呼吸急促、呼吸困难，肺功能也严重受损，生命受到极大威胁。据不完全统计，全球已有超500万患者受肺纤维化影响，尚无治愈方法。

近年来PF发病率呈逐年上升趋势，尽管已有不少肺纤维化相关研究，但病因与发病机制都颇为复杂，当前已知病因多达140余种，而其它各种特发性病因则不计其数。除了与年龄、遗传等因素相关，暴露于环境污染物和某些药物，也会增加PF患病风险。

药物治疗通常包括糖皮质激素与免疫抑制剂等，虽然在延缓疾病进展、减轻临床症状方面有疗效，但不良反应也较为常见且严重, 而且已发生纤维化的肺组织无法用通过现有药物疗法进行逆转。

在人类疾病动物模型研究中，建立合适的肺纤维化动物模型，对于更深入探索与理解肺纤维化的发病机制与病因、以及开发新的治疗药物与疗法，都具有重要意义与参考价值，从小鼠、大鼠等小动物到灵长类等大动物，目前已有多种PF动物研究模型，而小鼠仍然是目前研究肺纤维化的最常用种属。

Cystic Fibrosis (CF)

Cystic Fibrosis (CF)，即囊性纤维化，是因囊性纤维化跨膜传导调节因子CFTR基因突变，导致CFTR蛋白功能缺陷、或缺失所致的罕见遗传性疾病，全球有近十万患者受其困扰与影响，迄今无法治愈。

CF患者的多个器官系统都会受影响，主要表现为外分泌腺的功能紊乱、粘液腺增生、分泌液粘稠、汗液氯化钠含量增高等。临床上有肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列症状，而以呼吸系统损害最为突出：患者肺部会形成异常厚的粘液，粘液阻塞气道而造成肺损伤、呼吸困难。虽然身体多个器官系统受损，但并发症和严重的肺部感染，才是造成大多数患者死亡的主要原因。

在人类疾病动物模型研究中，CF研究通常会选用CFTR蛋白缺失或突变的小鼠，而雪貂和猪等其它动物种属也逐渐受到更多关注与重视。

DSI Solutions

肺纤维化和囊性纤维化，是两种截然不同的疾病，而所选动物模型，往往决定了相应研究的关键评估指标。PF动物模型中能观察到因肺部组织硬化而导致的肺顺应性降低，CF模型则会因阻塞而影响气道阻力等参数。

DSI Buxco麻醉动物肺功能检测平台的PFT系统与RC系统，都适用于肺纤维化和囊性纤维化相关研究。除了直接测量肺阻力和肺顺应性等常见的评估指标，也可同时衍算获得其它肺功能相关参数，为您的科研实验提供一站式、更全面、更系统的肺功能评估指标与参考。

RC-气道阻力与肺顺应性检测系统

RC系统适用于检测麻醉状态下实验动物的气道阻力、动态肺顺应性与静态肺顺应性等肺力学相关参数。通过直接测量麻醉状态下实验动物的肺通气量、肺内压，衍算得到气道阻力(Rl)与动态肺顺应性(Cdyn)等参数，实时监测、实时显示、实时分析。集成雾化给药系统、智能化控制呼吸机，可实现深呼吸、屏住呼吸以及呼吸末正压(PEEP)等模式。可附加静态顺应性监测功能、或附加心率、血压监测功能等。一键式全自动校准，避免了人工日常校准的繁琐工作及不确定性。可加热温床以维持麻醉动物体温从而获得更精准的实验数据。支持颈部气管插管与食管插管等方式，适合长期纵向研究。

适用种属：小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、猴或其它大动物。

主要参数：

PFT-肺功能检测系统

与人类肺功能检测指标类似，DSI Buxco PFT系统是目前全球检测指标最全面的实验动物肺功能检测系统。在实验动物麻醉状态下进行一系列成组实验的数据自动分析与检测，检测每只动物仅需5分钟，实时显示数据，可通过叠层图片进行重复试验数据比对包括功能残气量检测(FRC)、用力呼出量(FEV)、用力呼气流速(FEF)、用力肺活量(FVC)、准静态肺顺应性、气道阻力以及动态肺顺应性、肺容积(TLC)、肺活量(VC)等直接生理指标。FRC检测要求动物保持自主呼吸状态，其它测试均可在使用呼吸机辅助呼吸或动物自主呼吸状态下进行。实验中动物需中度麻醉，系统全自动进行检测。为慢性肺阻塞(COPD)、急性肺损伤、肺间质疾病等研究的理想工具。

主要测试：

快速流量检测。

波义耳定律(Boyle’s Law)功能残气量检测。

准静态压力容积检测。

流量容积曲线检测：深吸气量、用力肺活量、用力呼出量。

适用种属：小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、猴或其它大动物。

主要参数：功能残气量、适应度、无效区、每次呼吸最大压力变化、每次呼吸最大容积变化、封闭时间等。

参考案例 - PF研究与RC应用

特发性肺纤维化(IPF)，是一种慢性纤维增生性肺疾病，目前尚无治疗方法。虽然病因尚未明确，但以往不少研究发现，TGF-β信号异常与IPF发病机制呈相关性。为进一步理解TGF-β信号通路，及其在肺纤维化发病机制中的作用与影响，来自美国多个组织机构的一项联合研究，对此展开了深入探索。

团队运用DSI Buxco麻醉动物肺功能检测平台，检测了肺纤维化小鼠的气道阻力与肺顺应性等相关指标，探索了当TβRII失活时，对小鼠胚胎肺形态的影响，以及肺纤维化小鼠的肺上皮细胞对TGF-β信号转导的应答反应等。首次证明了TGF-β信号通路在肺纤维化发病机制中的特殊作用。

原文刊登于JCI 《Journal of clinical investigation》，近期影响因子得分10.054，欢迎阅读与借鉴：

https://www.jci.org/articles/view/42090

案例参考 -CF研究与PFT应用

囊性纤维化(CF)患者的气道，以非溶解性中性粒细胞炎症为特征，当受到病原体刺激后，活化的中性粒细胞将释放出非浓缩染色质形成网状支架，对病原体进行包围与限制，这一过程被称为中性粒细胞胞外诱捕网NETs(neutrophil extracellular traps)的形成。NETs能网罗、杀伤病原体，从而参与机体自身免疫应答、维护机体健康。不少体内外实验研究已证实，NETs不仅可捕获、清除细菌、真菌、寄生虫和螺旋体等病原体，甚至还能捕获人类免疫缺陷病毒等。

近些年的研究表明，NETs的产生，更科学地说，其实是一把双刃剑，在感染性肺部疾病中，NETs可发挥抗感染免疫功能，但在形成时间、部位及数量上存在异常的NETs，则易造成自身组织和器官损伤。当NETs形成过多或异常时，可能会引发、或加重某些非感染性肺部疾病，如囊性纤维化与急性肺损伤等。因而进一步研究NETs，及其与肺部疾病间的关系，对于疾病预防和治疗都具有重要意义。

来自德国的科研团队，运用DSI Buxco麻醉动物肺功能检测平台，测量和评估了CF小鼠的肺功能相关指标，团队将CF患者气道黏液中NETs的游离DNA结构特征，与CF小鼠模型中的，做了定量、分析与比对。结果表明，CF气道的中性粒细胞炎症，与NETosis(中性粒细胞的炎性细胞死亡方式)中大量的游离DNA特性相关，这些游离DNA可能与CF患者的肺功能下降有关。在CF晚期，NETs也似乎呈现弊大于利的趋势。