几十年的研究已表明在实验室条件下，限制果蝇、线虫和小鼠的卡路里（即热量）摄入可以延长寿命。但这种卡路里限制是否能对人类也有同样的效果还不清楚。如今，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学等研究机构的研究人员证实了适度的卡路里限制对人类的健康有益，并确定了一种可能用来延长人类健康的关键蛋白。相关研究结果发表在2022年2月11日的Science期刊上，论文标题为“Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span”。

这项新的研究基于CALERIE（Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy, 减少能量摄入的长期影响综合评估）临床试验的结果，这是第一个在健康人身上进行卡路里限制的对照研究。在该临床试验中，这些作者首先在200多名研究参与者中确定了基线卡路里摄入量。然后，他们要求这些参与者中的一部分人将他们的卡路里摄入量减少14%，而其他人则继续照常进食，并在接下来的两年里分析卡路里限制的长期健康影响。

论文通讯作者、耶鲁大学医学院病理学教授、免疫生物学教授和比较医学教授Vishwa Deep Dixit说，这项临床试验的总体目标是看看卡路里限制对人类是否像对实验动物一样有益。他说，如果是这样的话，人们想更好地了解卡路里限制对身体的具体作用，从而导致健康的改善。

由于以前的研究已表明，小鼠中的卡路里限制可以增加感染，Dixit还想确定卡路里限制可能与炎症和免疫反应有什么联系。

来自一名健康供者的免疫系统的人体T细胞的扫描电子显微图。图片来自NIAID。

Dixit说，“鉴于我们知道，人类的慢性低度炎症是许多慢性疾病的主要诱因，因此对寿命有负面影响。在这里，我们想知道卡路里限制对免疫和代谢系统有什么作用，如果它确实是有益的，我们怎样才能利用内源性途径来模拟它在人类中的影响？”

Dixit和他的团队从分析胸腺开始，其中胸腺是位于心脏上方的一种产生T细胞腺体，所产生的T细胞是一种白细胞，也是免疫系统的一个重要组成部分。胸腺的衰老速度比其他器官快。Dixit说，当健康的成年人到达40岁时，70%的胸腺已是脂肪和非功能性的。随着年龄的增长，胸腺产生的T细胞越来越少。Dixit说，“随着我们年龄的增长，我们开始感受到新T细胞的缺失，因为我们剩下的T细胞在对抗新病原体方面并不出色。这就是老年人患病风险更大的原因之一。”

在这项新的研究中，Dixit团队使用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）来确定那些限制卡路里的人和不限制卡路里的人的胸腺之间是否存在功能差异。他们发现，限制卡路里摄入的参与者的胸腺在两年的卡路里限制后，其脂肪更少，功能体积更大，这意味着他们比研究开始时产生更多的T细胞。但是没有限制卡路里的参与者在胸腺的功能体积上与那些限制卡路里的人没有变化。

Dixit说，“在我看来，这种器官可以恢复青春的事实令人震惊，因为很少有证据表明在人类身上会发生这种情况。这是可能的，这是非常令人兴奋的。”

由于对胸腺有如此巨大的影响，Dixit和他的同事们预计也会发现对胸腺产生的免疫细胞的影响，这些变化可能是限制卡路里的整体好处的基础。但是当他们对这些细胞中的基因进行测序时，他们发现在两年的卡路里限制后，基因表达没有变化。

这一观察要求Dixit团队进行更仔细的观察，这发现了一个令人惊讶的发现。Dixit说，“事实证明这种作用实际上是在组织微环境中发生的，而不是血液T细胞。”

Dixit和他的团队在三个时间点---研究开始时、一年后和两年后---研究了接受卡路里限制的参与者的脂肪组织或身体脂肪。Dixit说，身体脂肪非常重要，因为它承载着一个强大的免疫系统。他解释说，脂肪中有几种类型的免疫细胞，当它们被不正常地激活时，就会成为炎症的来源。

Dixit说，“我们发现一年后脂肪组织的基因表达发生了显著变化，并持续到第二年。这揭示了一些与延长动物生命潜在有关的基因，但也是独特的热量限制模拟靶标，可能会改善人类的代谢和抗炎反应。”

认识到这一点，Dixit团队随后着手查看他们在分析中发现的任何基因是否可能驱动卡路里限制的一些有益影响。他们把目光投向了PLA2G7（group VII A platelet activating factor acetylhydrolase），它是卡路里限制后被明显抑制的基因之一。PLA2G7是一种由称为巨噬细胞的免疫细胞产生的蛋白。

在限制卡路里摄入量的参与者中观察到的PLA2G7基因表达的这种变化表明，这种蛋白可能与卡路里限制的效果有关。为了更好地了解PLA2G7是否造成了卡路里限制所观察到的一些影响，Dixit团队还追踪了在实验室实验中减少小鼠体内这种蛋白水平时发生的情况。

论文第一作者、耶鲁大学医学院前研究员Olga Spadaro说，“我们发现，减少小鼠体内的PLA2G7产生的好处与我们在人类身上看到的卡路里限制相似。”具体来说，这些小鼠的胸腺在更长的时间内是功能性的，它们不受饮食诱导的体重增加的影响，也不受年龄相关炎症的影响。

Dixit团队说，发生这些影响是因为PLA2G7靶向一种叫做NLRP3炎性体的特定炎症机制。降低PLA2G7保护老年小鼠免受炎症影响。

Dixit说，“这些发现表明，PLA2G7是卡路里限制影响的驱动因素之一。确定这些驱动因素有助于我们了解代谢系统和免疫系统是如何相互对话的，这可以为我们指出可以改善免疫功能、减少炎症和甚至有可能提高健康寿命的潜在靶标。”

他说，例如，操纵PLA2G7就有可能获得卡路里限制的好处，而不需要实际限制卡路里，毕竟这对一些人来说是有害的。

Dixit说，“关于什么类型的饮食---低碳水化合物饮食或低脂肪饮食、高蛋白饮食、间歇性禁食等等---更好有太多的争论，我认为时间会告诉我们哪些饮食是重要的。不过，CALERIE是一项非常好的对照研究，它表明简单地减少卡路里，而不是特定的饮食，在生物学方面有显著的效果，并将免疫代谢状态转变为保护人类健康的方向。所以从公共健康的角度来看，我认为这给了我们希望。”

参考资料：

O. Spadaro et al. Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span. Science, 2022, doi:10.1126/science.abg7292.

Timothy W. Rhoads et al. Caloric restriction has a new player. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6576.