年龄是非酒精性脂肪性肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 发展的主要风险因素之一（美国肝脏基金会，2017年）。

预计到2050年老龄人口数量将会增长到15亿以上（联合国经济和社会事务部人口司，2019 年），而NASH病例数也会随之大幅上升。

衰老还会引发与NASH相关的其他风险因素，例如，炎症、糖尿病和肥胖症。

此外，老年人受生活方式的累积效应影响的时间更长，肥胖症、胰岛素耐受和细胞衰老的易感性与发病率也随之增加。

以上这些因素都会导致肝脏损伤，加快NASH的发展；老年人在发生这种损伤后一般难以再生健康组织。01

C57BL/6J老龄鼠助力研究

C57BL/6J老龄鼠有许多特征与上述相同。

C57BL/6J老龄鼠更有可能患肥胖症、饲喂高脂饲料时，也更有可能出现糖尿病前期症状。

此外，C57BL/6J老龄鼠像人一样会出现初始T细胞群减少的情况，并且无法有效应对新的免疫挑战。  

这表明，与当前使用幼龄鼠构建的NASH模型相比， C57BL/6J老龄鼠具有更适合疾病发展的免疫微环境。

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NASH女性患者肝纤维化启发

此前的NASH小鼠模型的主要缺点之一是它们不符合流行病学特征。

通常，NASH研究在幼龄雄性小鼠中进行，这是因为雌性小鼠在喂饲mAMLN（指改良的糊精饲料；18kcal%棕榈油的脂肪40kcal%、果糖20%、胆固醇2%；Research Diets, Inc. D09100310i）饲料后不会出现疾病表型。

然而，对于人类而言，虽然男性的非酒精性脂肪肝总体发病率更高，但50岁以上女性患严重纤维化疾病的风险最高。

若研究只关注一个性别，那么其影响力也会受到限制，因为这种研究的结果仅与一半人口相关。

为了确保同时对两个性别进行研究，国立卫生研究院（NIH）要求研究人员在研究设计中包括两个性别。雌性小鼠可产生表型的NASH模型对于了解和开发有效治疗方法至关重要。 

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老龄模型能够比幼龄模型更快、更稳健地产生人类NASH的特征

老龄雄性和雌性小鼠在喂饲mAMLN饲料4周后，体内丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 即出现相似水平的升高（如图1）。

与喂饲mAMLN饲料20、30或40周的幼龄小鼠相比，老龄C57BL/6J小鼠在喂饲相同饲料20周后，体内脂肪变性、炎症和纤维化水平增高。

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JAX C57BL/6J老龄鼠，加快实现NASH治疗方法里程碑突破

与从6周龄开始饲喂mAMLN饲料的雄性小鼠相比，从56周龄（大约相当于人类40多岁）开始饲喂mAMLN饲料的雄性和雌性C57BL/6J小鼠均在更短时间内出现更严重的NASH特征。

与幼龄鼠相比，老龄鼠明显更早出现以下表型：

● 肝脏损伤标志物：ALT和AST

● 胆固醇升高

● 炎症加剧

● 脂肪变性

● 纤维化

● 坏死

● 肝细胞变性

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此外，我们还可以按需向C57BL/6J雄性和雌性老龄鼠喂饲mAMLN饲料诱导NASH模型。

详情请访问NASH模型页面

https://www.jax.org/jax-mice-and-services/solutions-by-therapeutic-area/metabolic-diseases/nash

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参考文献

Department of Economic and Social Affairs Population Division.(2019). World Population Ageing 2019 Highlights. 

American Liver Foundation.(2017). NASH Causes and Risk Factors.