先天免疫系统过度应答失控是新冠肺炎的主要病理机制之一，由此导致的强烈炎症反应和细胞因子风暴对肺和其它器官（如肾、脑等）造成巨大损害。在新冠病毒诱导下，免疫系统会产生大量细胞因子和趋化因子，募集免疫细胞对抗感染。但免疫系统如过于活跃，招募来的免疫细胞过度反应，则会导致严重的炎症反应，造成组织损伤和器官功能减退，乃至患者死亡。因此，合适调控的宿主炎症反应有望改善患者的临床预后。已有临床观察研究显示，先天免疫重要分子NLRP3在新冠病毒感染患者的组织中存在激活现象，且激活水平与新冠病情严重程度呈现一定的相关性，但NLRP3炎症体在新冠肺炎病理特别是炎症反应中的确切作用尚未明确。 

针对这一问题，中国科学院昆明动物研究所研究员曾健雄、姚永刚和国家昆明高等级生物安全灵长类动物实验中心（P3实验室）高级工程师李明华等利用小鼠模型，探索了NLRP3炎症体激活在新冠病毒感染过程中的作用及其药物干预效果。该研究团队首先利用THP-1细胞分化形成的巨噬细胞，在细胞水平上确认了新冠病毒感染导致NLRP3炎症体激活和炎症因子的分泌，使用NLRP3炎症体特异性小分子抑制剂MCC950可以显著抑制新冠病毒导致的NLRP3炎症体活化与炎症因子的表达。通过构建小鼠感染模型，即对NLRP3敲除小鼠与正常小鼠滴鼻感染表达人新冠病毒受体ACE2的腺病毒相关病毒（AAV），进而感染新冠病毒后发现，NLRP3敲除能有效降低新冠病毒感染后肺部的病载水平、病理改变与免疫细胞浸润及炎症因子表达水平。进一步利用人ACE2转基因小鼠开展的研究发现，给予NLRP3炎症体特异性抑制剂MCC950的处理，可以有效降低这些ACE2转基因小鼠感染新冠病毒后的肺部病载、肺部病理、免疫细胞浸润和炎症因子表达水平。结果证实，NLRP3炎症体在新冠肺炎病理发生过程中发挥了重要作用，针对该靶点的抑制剂、免疫调节剂的单独或组合使用，将有望为治疗新冠肺炎相关免疫过度激活紊乱提供科学依据。 

该研究结果以Specific inhibition of the NLRP3 inflammasome suppresses immune overactivation and alleviates COVID-19 like pathology in mice为题，于近日发表在国际期刊EBioMedicine上（https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.10380）。曾健雄、谢小春、冯小丽、许凌为论文的共同第一作者，曾健雄、李明华和姚永刚为论文共同通讯作者。 

该项工作依托中国科学院昆明动物研究所的国家昆明高等级生物安全灵长类动物实验中心开展。该研究得到中科院和云南省等的资助。 

特异性抑制 NLRP3炎症体有效降低新冠肺炎免疫过度激活，缓解小鼠新冠肺炎样病理改变