HAV动物模型评价的金标准是：肝的病理表现、免疫组化观察肝中病毒和血清中转氨酶活性升高。黑猩猩和狨猴对HAV易感，且能传代，经口或静脉注射可使动物发生甲型肝炎，并能在肝细胞质中检出HAV。在潜伏期和急性期的早期，HAV可随粪便排出，恢复期血清中能检出HAV的相应抗体。用我国猕猴属中的红面猴(Macacathebatana)实验感染 HAV，发现红面猴易感，并可从粪便中排毒。动物模型的主要用途在于研究发病、免疫机制及对减毒活疫苗的毒力和免疫效果评价。现可应用狨猴作为实验感染模型以研究HAV的致病机制。动物经大剂型病毒感染后1周，肝组织呈轻度炎症反应和有少量的局灶性坏死现象。此时感染动物虽然肝功能异常，但病情稳定。可是在动物血清中出现特异性抗体的同时，动物病情反而加剧，肝组织出现明显的炎症和门脉周围细胞坏死。由此推论早期的临床表现是HAV本身的致病作用，而随后发生的病理改变是一种免疫病理损害。

(一)黑猩猩模型

黑猩猩用于制作HAV的动物模型时，一般选用HAV抗体阴性的2～5岁的动物，攻毒途径为静脉注射或灌胃，剂量为1ml含0.2％粪便滤液的HAV。接种后两周，可在粪便中检测到HAV抗原。感染3周后，粪便中HAV抗体达到高峰，随后血清中转氨酶活性开始升高并持续1周左右。感染7周后，血清中开始出现HAV抗体，并在急性病例发生的11个月后达到高峰。但是，在整个检测过程中，未在血清中检测到HAV抗原。感染3周后，肝出现明显的病变，其时期与血清中转氨酶活性升高一致。该模型的病理学特点与人感染甲肝病毒类似，但是，与人相比，感染HAV的黑猩猩的肝细胞坏死不严重。黑猩猩感染 HAV后，潜伏期较短，其肝细胞病变主要集中在肝门部位，肝门区的炎症要比肝实质区严重。肝病理变化与生化指标变异、肝中病毒复制和粪便中病毒的出现时期一致。

(二)狨猴模型

狨猴(图12-2)对HAV敏感，也经常被用来制作HAV的动物模型。使用HAV的cDNA文库对狨猴的肝进行注射，可在狨猴体内重建具有毒力的HAV。感染后的狨猴肝组织表现出病理改变，同时在血清中检测到肝酶类(异柠檬酸脱氢酶)的活性增高，并用狭缝杂交的方法在粪便中检测到了大量的病毒。

利用灌胃法感染狨猴，感染后21～31d可在狨猴的肝和胆汁中检测到病毒，但是在肠组织和肠道内容物中未检测到病毒。感染34～41d后可在其肝脏中发现HAV的抗体，但是在肠道未发现病毒抗体。在肠系淋巴结和脾中也未发现HAV。在潜伏期或急性感染期，均未发现病毒在肠道任何部位的复制。潜伏后期，狨猴的粪便中可检测到病毒，可能来源于肝脏中胆汁的分泌。HAV感染后，部分狨猴伴随有丙氨酸转氨酶和异柠檬酸脱氢酶活性的升高。

(三)豚鼠模型

用HAV感染豚鼠，可在该动物的粪便和血清中检测到HAV，且动物的肝功能受到损伤，并引起肝组织发生相应的病理变化。一般认为豚鼠作为HAV的动物模型是可行的，尤其是在疫苗的安全性评估和病理学研究方面是比较理想的实验动物模型。

(四)夜猴模型

将在灵长类动物体内适应的HAV毒株经静脉注射的途径对甲肝病毒血清学阴性的夜猴进行病毒感染，可导致夜猴的肝功能失衡，并伴随有与人类患者类似的病理表现，但是症状略轻于人类患者。感染后的潜伏期为9～39d，随后可见ALT、AST和GGTP水平显著升高。GGTP活性的升高稍晚于转氨酶活性的升高。肝中酶活性的升高伴随着中度的病理改变，如肝门单核细胞和多核型白细胞的浸润，灶性肝细胞坏死(图12-3)。胆汁淤积是人感染HAV后的症状之一，但感染后的夜猴不表现胆汁淤积。感染后6～17d内，通过放射免疫分析，可以在夜猴粪便中检测到病毒抗原，9～21d内，所有感染后夜猴的血清中转氨酶活性显著升高，28d后检测到了HAV抗体。同时还发现甲肝病毒可在同窝夜猴之间通过粪-口途径进行传播。

(五)猕猴模型

经静脉注射对年轻的雄性猕猴(体重3～5kg)进行HAV感染。通过免疫荧光技术，可在猕猴的肝和唾液腺中发现HAV的抗原，用实时荧光PCR可检测到病毒核酸。在病毒潜伏期，未能检测到针对HAV的IgM或IgG，多数动物在感染后20～30d，出现明显的HAV抗体高峰期，并伴随着血清中ALT活性升高。感染7天后，可以在猕猴的血液、唾液和粪便中检测到病毒的核酸。感染15d后，粪便中病毒载量达到峰值(100 000/ml)；感染20d后，血清中病毒载量达到峰值(100 000/ml)；而肝中病毒含量最高(8.7×10的8次方/mg)。感染15d时，猕猴表现出甲型肝炎的病理及生化标志。感染后60d内，均可在肝和唾液腺中检测到HAV的抗原。同时，分别在肝、唾液腺、扁桃体和淋巴结中检测到了病毒复制的中间体。感染20d后，血液中的白细胞数目开始降低，60d后白细胞数目降低到极其显著的程度。病理观察发现，在感染动物肝的肝门静脉和肝实质区，可检测到广泛分散的巨噬细胞，并混合有淋巴细胞和多形核粒细胞。感染后7d，肝细胞开始膨胀。由于单核细胞浸润，导致肝门静脉扩张以及巨细胞浸润引发的轻微灶性炎症，随后，轻微炎症转化成中度炎症(图12-4)。严重的肝脏病理表现时期与ALT和HAV抗体的高峰期一致，该现象与临床报道的 HAV病理与宿主免疫损伤的相关性结果一致。作为肝外器官，唾液腺支持HAV的复制，可能会增加HAV传播的风险。但是，该模型的缺陷是，没有任何一只猕猴在感染HAV后，能表现出类似于人感染的临床症状。

综上所述，最合适的HAV感染动物依然是黑猩猩。但是，由于黑猩猩属于濒危动物，且近交系的数量非常稀少。而夜猴与黑猩猩相比，在数量和价格上均具有优势。夜猴在抗体的产生和肝的损伤程度上，与黑猩猩和狨猴模型类似。然而，在狨猴模型中，使用血清中异柠檬酸脱氢酶作为指标来反映狨猴感染后肝脏的损伤程度，而在夜猴模型中，使用的指标是ALT和AST，而后者更与人类感染HAV的情况类似。并且，夜猴的体型比狨猴大，更适合进行肝活检等实验操作。

HAV感染人或动物的肝脏病理结果均表明，病变主要发生在肝门周围的肝细胞上，并且，病变与炎症细胞的作用相关，即免疫系统攻击导致的细胞溶解。