这个春天，第五波疫情席卷而来
目前国内已有20多个省市
相继出现疫情
抗疫形式不容乐观

日前，国家卫健委表示奥密克戎已成为我国境外输入和本土疫情的优势毒株¹。 
那么关于传播力更强，传播速度更快的奥密克戎，其在细胞内的复制能力及其体内致病力究竟如何？ 

近日，香港大学朱轩/袁国勇研究团队在《Nature》杂志以“加快评审文章”的形式在线发表重要研究成果，为早日了解奥密克戎复制能力和致病力情况提供了新的科学依据。 
其研究工作不仅发现奥密克戎变异株在人的肺以及肠上皮细胞内的复制能力显着下降，并且在人ACE2转基因小鼠（Strain #:034860，K18-hACE2）中建立的感染性动物模型进一步证实奥密克戎变异株的不仅繁殖力较弱，而且致病性也较低²。此项研究，为奥密克戎变异株的感染力以及致病力下降提供了重要的科学证据。 
然而，虽然奥密克戎毒株致病性相对较低，但是由于其具有高传染性以及高度免疫逃逸特性，从而显着降低疫苗接种保护力和治疗性中和抗体效能，全球公共卫生安全仍面临巨大的挑战。新冠治疗药物效果评价、疫苗效果测试及新冠致病机制等方面仍然亟需创新性转化医学研究。  
新冠疫苗、药物研发与小鼠模型 
当前，无论是疫苗制备还是药物研发，小鼠模型在传染性疾病研究中均有极为重要的作用。 

研究表明，SARS-CoV通过与人血管紧张素转化酶2(ACE2)结合进入人体内。但是由于小鼠Ace2和人ACE2蛋白存在结构上的差异，冠状病毒表现出对小鼠组织极低的向性（tropism），感染效率低下。 

因此常用的野生型小鼠并非构建新冠病毒感染的最佳动物模型。幸运的是，转基因小鼠模型将很大程度上填补有关COVID-19动物体内实验的这一空白。 
如今，表达有人ACE2蛋白的转基因小鼠已是当前新冠治疗药物研发和疫苗效果测试使用最多的小鼠模型。 

特别是长期专注于高品质模型小鼠的杰克森实验室，其K18-hACE2人源ACE2转基因精准小鼠模型，更是为疫情初期和当前的治疗药物高通量筛选，疫苗效果测试以及致病机制研究提供了广泛的有力支持。 
JAX的K18-hACE2转基因小鼠最早是由爱荷华大学的Dr. Paul McCray及其同事构建成功³，将携带有人ACE2编码基因的载体引入到野生型小鼠中 ，其中ACE2的表达由人细胞角蛋白18（K18）启动子调控在上皮细胞中表达。目前该转基因小鼠已由Dr. Paul McCray捐赠给JAX维持繁育。 
作为遗传学和小鼠模型研究的先驱 
杰克森实验室（JAX）已有90多年的历史。JAX致力于为世界各地的研究人员提供模拟人类疾病的精准小鼠模型和强大的临床前研究解决方案。 
改善人类健康是JAX使命的一部分，为了让全球的研究人员都能够有机会获取此模型， JAX正在利用其先进的育种技术来快速培育转基因小鼠群。 

自从JAX第一个宣布K18-hACE2转基因小鼠可以用作COVID-19小鼠模型以来，JAX凭借其在遗传学领域和精准小鼠模型长期以来的专业知识，也先后快速推出了COVID-19研究品系系列。目前已有大量重大研究成果陆续发表。

• Shuai, Huiping, et al. "Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B. 1.1. 529 Omicron." Nature (2022): 1-1.

• Halfmann, Peter J., et al. "SARS-CoV-2 Omicron virus causes attenuated disease in mice and hamsters." Nature (2022): 1-1.

• Zheng, Jian, et al. "COVID-19 treatments and pathogenesis including anosmia in K18-hACE2 mice." Nature 589.7843 (2021): 603-607.

• Chen, Rita E., et al. "In vivo monoclonal antibody efficacy against SARS-CoV-2 variant strains." Nature 596.7870 (2021): 103-108.

• Zhang X, Liu Y, Liu J, et al. A trans-complementation system for SARS-CoV-2 recapitulates authentic viral replication without virulence[J]. Cell, 2021, 184(8): 2229-2238. e13.

• Karki, Rajendra, et al. "Synergism of TNF-α and IFN-γ triggers inflammatory cell death, tissue damage, and mortality in SARS-CoV-2 infection and cytokine shock syndromes." Cell 184.1 (2021): 149-168.

• Johnson, Bryan A., et al. "Loss of furin cleavage site attenuates SARS-CoV-2 pathogenesis." Nature 591.7849 (2021): 293-299.

• Xiao, Yinghong, et al. "A defective viral genome strategy elicits broad protective immunity against respiratory viruses." Cell 184.25 (2021): 6037-6051.

• Dussupt, Vincent, et al. "Low-dose in vivo protection and neutralization across SARS-CoV-2 variants by monoclonal antibody combinations." Nature immunology 22.12 (2021): 1503-1514.

• Fumagalli, Valeria, et al. "Administration of aerosolized SARS-CoV-2 to K18-hACE2 mice uncouples respiratory infection from fatal neuroinvasion." Science Immunology (2021): eabl9929.

• Rosenfeld R, Noy-Porat T, Mechaly A, et al. Post-exposure protection of SARS-CoV-2 lethal infected K18-hACE2 transgenic mice by neutralizing human monoclonal antibody[J]. Nature communications, 2021, 12(1): 1-9.

• Case, James Brett, et al. "Ultrapotent miniproteins targeting the SARS-CoV-2 receptor-binding domain protect against infection and disease." Cell Host & Microbe 29.7 (2021): 1151-1161.

• An D, Li K, Rowe D K, et al. Protection of K18-hACE2 mice and ferrets against SARS-CoV-2 challenge by a single-dose mucosal immunization with a parainfluenza virus 5–based COVID-19 vaccine[J]. Science advances, 2021, 7(27): eabi5246.

• Mabrouk, Moustafa T., et al. "Lyophilized, thermostable Spike or RBD immunogenic liposomes induce protective immunity against SARS-CoV-2 in mice." Science advances 7.49 (2021): eabj1476.

• Dangi, Tanushree, et al. "Combining spike-and nucleocapsid-based vaccines improves distal control of SARS-CoV-2." Cell reports 36.10 (2021): 109664.

• Hassan, Ahmed O., et al. "A single-dose intranasal ChAd vaccine protects upper and lower respiratory tracts against SARS-CoV-2." Cell 183.1 (2020): 169-184.

• Oladunni F S, Park J G, Pino P A, et al. Lethality of SARS-CoV-2 infection in K18 human angiotensin-converting enzyme 2 transgenic mice[J]. Nature communications, 2020, 11(1): 1-17.

目前该系列已包含超30种相关可靠模型，可用于COVID-19前沿转化医学研究，并且多数模型，多周龄和雌雄性均可大量现货批量供应。主要特色COVID-19品系及品系特征信息如下。 

• K18-hACE2转基因小鼠可感染SARS-CoV-2病毒，感染后表现出重症症状，包括体重减轻、呼吸急促、弓背姿势和活动减少。此外，感染病毒的小鼠出现通过感染后病理表现确定的肺部病变，以及在人类患者中观察到的趋化因子/细胞因子风暴特征，并且在肠道和心脏中可检出病毒复制。该小鼠可用于高通量筛选试验性疗法，包括有关患者恢复期血浆、疫苗、单克隆抗体的最新临床前试验，以及涉及SARS-CoV-2 和流感病毒双重感染的研究。更为重要的是，该小鼠在攻毒后的响应表现出剂量相关性，因此研究者可以使用高病毒滴度攻毒小鼠进行重度急性呼吸道疾病研究，也可以使用低剂量轻度感染并恢复的小鼠研究其长。 

• NSG.K18-hACE2小鼠可表达人源ACE2，即SARS-CoV-2侵入细胞的受体蛋白。NSG小鼠品系背景下，表达人源ACE2的小鼠可能导致其对SARS-CoV病毒感染的免疫应答减弱和易感性增强。为了提供具有充分表征或多种遗传背景的品系，等位基因经常会被转移到不同于其首次被建立表征的遗传背景品系。请注意，品系034901的表型与C57BL/6 K18-hACE2转基因小鼠（品系货号：034860）最初描述的表型可能不同。当有其他可用的结果发表时，如有需要，我们可修改品系特征描述。同时，我们也可供应C57BL/6J品系背景（品系货号为 034860）的K18-hACE2转基因小鼠。

• K18-hACE2;FcRn-/-hFcRn(32)Tg小鼠表达人源ACE2和人源FcRn，但不表达内源性小鼠FcRn基因。人源ACE2的表达使得 SARS-CoV-2可以进入靶细胞。而通过表达人源FcRn来取代小鼠内源FcRn基因，研究者可以更准确地预测抗体稳定性 (Avery, et al, 2016; Tam, et al, 2013)。该品系结合了这两种人源化特征的优势，可供研究者用于预测治疗性单克隆抗体在体内阻断SARS-CoV-2感染扩散的能力。

• K18-hACE2 ; Ifnar1-小鼠表达人源ACE2，同时有Ifnar1基因突变导致的该基因被敲除。人源ACE2基因的表达，使得该小鼠可感染SARS-CoV-2病毒；在临床前研究中，Ifnar1基因的敲除可能导致对SARS-CoV-2病毒的免疫应答减弱和易感性增强。

• BALBcJ.K18-hACE2小鼠表达有人源ACE2，即SARS-CoV-2侵入细胞的受体蛋白。为了提供具有充分表征或多种遗传背景的品系，等位基因经常会被转移到不同于其首次被建立表征的遗传背景品系。请注意，品系035247的表型与C57BL/6 K18-hACE2转基因小鼠（品系货号：034860）最初描述的表型可能不同。当有其他可用的结果发表时，如有需要，我们可修改品系特征描述。同时，我们也可供应C57BL/6J品系背景（品系货号为 034860）的K18-hACE2转基因小鼠。
  This model may be useful in examining the effects of SARS-CoV2 infection in one tissue or cell type while protecting another, and with the decreased severity may elucidate long-term effects of viral exposure.

• hACE2-KI小鼠通过在其Ace2位点取代插入受其内源性调控元件调控表达的人源Ace2基因，进而表达有人源ACE2。在hACE2-KI小鼠的鼻甲和肺内检出高载量的SARS-CoV2病毒变异株，表明该模型支持感染后病毒的有效复制。此外，将loxP序列策略性地锚定hACE2 cDNA序列，可通过组织特异性cre介导的重组根据需要删除hACE2。此模型可有助于在保护特定组织或细胞类型的同时，测试SARS-CoV2病毒感染其他组织或细胞的效果，并且该模型的轻症化有助于揭示对病毒长期暴露的反应。

• ACE2-GR小鼠的内源性Ace2基因被置换为人源ACE2基因。该品系小鼠表达人源 ACE2，不表达小鼠Ace2。

在JAX COVID-19小鼠模型以上主要特色品系中，除了经典的人源化hACE2转基因小鼠模型K18-hACE2，为了能够更快更全面地了解COVID-19的感染机制，特别是研究早期急性感染时的免疫反应机制，JAX现可提供重度免疫缺陷NSG系列K18-hACE2小鼠模型（Strain #:034901，NSG K18-hACE2），可为COVID-19临床测试相关易感性研究和早期感染免疫反应机制研究提供新的可能。
 
参考文献：
1.  https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_16768832
2.  Shuai, Huiping, et al. "Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B. 1.1. 529 Omicron." Nature (2022): 1-1.
3．McCray Jr P B, Pewe L, Wohlford-Lenane C, et al. Lethal infection of K18-hACE2 mice infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus[J]. Journal of virology, 2007, 81(2): 813-821.