结核病是世界上最古老的传染病之一，耐药结核病是严重危害人类健康的重大传染性疾病。全球每年结核病新发病例约1000万，耐药结核病新发病例约占4.8%。中国每年的结核病新发病例大约有80万，耐药结核病新发病例约7万，占8.8%，这不仅给患者，也给中国公共卫生带来巨大负担。

但遗憾的是，近半个世纪以来，全球上市的抗耐药结核新药只有三个——贝达喹啉、德拉马尼和普瑞马尼，新药的研发速度无法追赶耐药结核病的增长速度。

困境遇生机

据中国医学科学院药物研究所副所长黄海洪研究员介绍，敏感结核病需要四种药联合应用，治疗时间至少需要六个月。而耐药结核病的治疗所需时间更长，费用更高，且疗效和安全性较差，而且耐药结核病患者的治疗还需要考虑个体化的治疗方案。

“全球抗结核药物严重匮乏，这一问题不容忽视。尤其在耐药结核病治疗方面，简化疗程、缩短疗程、提高疗效显得尤为重要。”黄海洪表示。

据统计，结核病患者多集中在不发达国家或低收入人群，因此抗结核新药的市场回报率低，企业投入非常有限。此外，结核病的药物研发具有特殊性。一是结核病治疗必须联合用药，在人体临床试验的Ⅱa期阶段，抗结核新药和其他药物一样是作为单一化合物来开发的，但到Ⅱb期阶段就需要开展多个药物联用的临床试验。二是抗结核新药的临床试验不仅要观察治疗效果，还要观察治疗结束后患者的复发情况。因此，研究周期漫长，造成抗结核新药研发难度大、投资成本高的局面。

黄海洪表示，理想的抗结核新药不仅疗效好、毒性低，还具有良好的长期使用的依从性。

全力迎挑战

中国一直高度重视抗结核药物的研发，不断加大投资力度，研发安全、高效、可及的抗结核新药是推进健康中国建设的重要举措之一。

从2007年开始，中国医学科学院药物研究所采取自主创新与国际合作相结合的方式，形成了药学、药代和药效研究的合作团队，通过产学研联盟加快抗结核新药研发的速度。“十二五”期间国家新药创制重大专项办采取顶层设计的方式，委托中国医学科学院药物研究所牵头，承担耐药结核病药物自主创新及评价关键技术研究的重大专项课题。该课题以多学科开展创新药物研发为目标，提高抗结核新药的源头创新能力。

“十三五”期间，中国医学科学院成立抗耐药结核创新药物研究重点实验室，积极发挥在卫生健康领域中国家队的作用。经过十几年的努力，该所建立了具有国际竞争力和影响力的抗耐药结核产品研发管线，为获得安全、有效、可及的治疗方案，解决耐药结核的临床急需奠定了坚实基础。

近年来，国家药品监督管理局不断完善药品审评制度，对未满足临床需求的创新药实施有条件上市许可，2018年实施了药物临床试验默示许可制度，大大加快了新药的研发速度，为抗耐药结核新药研发提供了极大的保障。

创新是未来

“虽然我国抗结核新药研发起步较晚，但目前已经有两个抗结核新药进入了Ⅱ期临床阶段，四个新药进入Ⅰ期临床阶段。”黄海洪说。

吡法齐明作为我国第一个具有自主知识产权的进入临床研究阶段的抗耐药结核新药，经过单次给药和多次给药的Ⅰ期临床试验，结果证实其安全性良好、药物特性明显改善，进入II期临床研究，具有良好的开发前景。

此外，该所还基于最新批准的利奈唑胺与贝达喹啉、普瑞马尼三药联用方案，研发了抗耐药结核新药OTB-658，以代替其中的利奈唑胺，希望形成中国的联合用药治疗方案。该药于2020年获得药物临床试验批准。

据黄海洪介绍，该药的Ⅰa期临床试验已经完成，并已获得结核病高发国家俄罗斯和南非的专利授权，为我国抗结核新药登上国际舞台奠定了基础。

黄海洪表示，中国医学科学院研发抗结核新药的最终目标是获得含有中国元素的结核病新治疗方案，力争为全球结核病的防治做出中国贡献。