中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)是一种单链正义RNA病毒，与严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV-1)和SARS-CoV-2等其他重要的人类感染冠状病毒密切相关。MERSCoV是一种高致病性人畜共患病病原体，属于贝塔冠状病毒亚属。

MERS冠状病毒已经显示出快速传播到新地理区域的能力，导致2015年在韩国爆发了一次重大疫情。尽管到目前为止，MERS-CoV被证明比SARS-CoV-2在人与人之间传播更少，但它的病死率明显更高，因此仍然是一个令人担忧的潜在大流行威胁。

因此，改善对MERS-CoV-宿主相互作用的理解，从而导致严重的病理结果，仍然是了解该病和开发新的治疗策略的关键先决条件。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-28851-2

近日，查尔斯·斯图尔特大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“MERS-CoV ORF4b employs an unusual binding mechanism to target IMPα and block innate immunity”的文章，该研究结果提供了详细的结构基础，解释了病毒如何以IMPα核输入接头为靶点来损害免疫，并说明了ORF4b的小突变如何改变IMPα结合机制。

在本研究中，研究者首先报告了ORF4b与两个不同的IMPα家族成员结合的高分辨结构。每个都表现出高度相似的结合机制，在两种情况下，都缺乏结合在其P2位点的原型Lys。NLS区域内的突变极大地改变了结合机制，这恢复到典型的P2Lys结合机制。

突变研究证实，新的结合机制对于其核输入、IMPα相互作用和抑制天然免疫信号通路是重要的。同时，研究者测定了NF-κB组分p50与IMPα2和α3结合的核结合域的结构，表明p50与ORF4b结合部位重叠，表明这是抑制的基础。

MERS ORF4b与IMPα的结合不是异构体特异性的

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在本研究中，研究者为MERS冠状病毒ORF4b与其天然免疫抑制靶点--核进口适配器IMPα之间的相互作用提供了详细的结构基础。作者发现ORF4b通过一种新颖且非常不寻常的方式与IMPα上的主要和次要NLS结合位点结合，这种方式在两个IMPα家族成员中都是保守的。

通过结构导向的突变分析，我们表明该界面对于MERS ORF4b介导的天然免疫信号的抑制是重要的。对NF-κB组分p50与IMPα2和IMPα3结合的结构分析表明，该宿主转录因子组分的结合位点与其竞争性ORF4b抑制物之间存在直接重叠。

最后，研究者观察到，尽管在这些NLS区域中含有保守的元件，但仅从序列上不能预测IMPα与相关病毒ORF4b的确切相互作用方式，包括HKU5在内的MERS冠状病毒相关的MerbecoV存在不同的IMPα结合机制。

参考文献

Thilini S. Munasinghe et al. MERS-CoV ORF4b employs an unusual binding mechanism to target IMPα and block innate immunity. Nat Commun. 2022 Mar 25;13(1):1604. doi: 10.1038/s41467-022-28851-2.