摘要：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) Omicron (B.1.1.529) 变体已被证明具有高度传播性，并且在世界许多地区都超过了 Delta 变体。早期的报告还表明Omicron 可能会导致人类出现不太严重的临床疾病。 在这里，我们表明 Omicron 在叙利亚金仓鼠中的致病性低于之前的 SARS-CoV-2 变体。仓鼠感染SARS-CoV-2 Omicron或其他SARS-CoV-2变种。观察动物的体重减轻情况，评估上下呼吸道组织的病毒载量和组织病理学。用 SARS-CoV-2 WA1/2020、Alpha、Beta 或 Delta 毒株感染仓鼠后，观察到第 4 天体重下降 4%–10%，第 6 天体重下降 10%–17%。相比之下，感染两种不同 Omicron 原液的仓鼠不会导致任何可检测到的体重减轻，即使在高剂量下也是如此。Omicron感染导致上呼吸道和下呼吸道大量病毒复制，但与WA1/2020感染相比，肺实质中的病毒载量较低，肺部病理学也较轻。这些数据表明，与之前的 SARS-CoV-2 变体相比，SARS-CoV-2 Omicron 变体可能导致严重的上呼吸道感染，但下呼吸道临床疾病的严重程度较低。

关键词：SARS-CoV-2   COVID-19  Omicron  仓鼠   致病性

简介：高度变异的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）Omicron变种已导致全球迅速传播，包括在已完全接种疫苗的个人中。然而，来自南非和英国的早期报告表明，Omicron 的临床疾病严重程度可能低于之前的变体。 目前尚不清楚这种较低的临床严重程度是由于 Omicron 病毒本身还是由于先前的疫苗接种和/或感染导致得人群免疫力。叙利亚金仓鼠为研究 SARS-CoV-2 疾病提供了一个强大的模型，在 SARS-CoV-2 感染后体重减轻和肺炎可重现。我们开展了两种 SARS-CoV-2 Omicron原液并评估了临床疾病、病毒载量和 仓鼠的组织病理学。

Omicron感染导致不太严重的临床疾病：叙利亚金仓鼠（n = 6/组）通过鼻内途径感染 100 μL 病毒，其中含有 5 × 104 PFU WA1/2020、Alpha (B.1.1.7)、Beta (B.1.351) 和 Delta (B. 1.617.2) 毒株。 受感染的仓鼠在第 4 天体重平均减少 4%–10%，在第 6 天体重平均减少 10%–17%，而未受感染的仓鼠体重平均增加 1%。一只感染 WA1/2020 的动物由于体重减轻 20%被开展人道安乐死，但其余的仓鼠在大约第 10 天恢复了体重。

图 1. 感染 SARS-CoV-2 变体的仓鼠体重减轻。

（A 和 B）仓鼠感染 SARS-CoV-2 WA1/2020、Alpha、Beta 和 Delta 变体后的平均体重变化，以及未感染对照仓鼠的体重变化。（C 和 D）仓鼠感染 SARS-CoV-2 Omicron 原液 1 和 2 后的平均体重变化。

其他组仓鼠（n = 4/组）通过鼻内途径感染 100 μL 2.5 × 106、2.5 × 105 或 2.5 × 104 PFU 的 Omicron原液1 或 2.5 × 105、2.5 × 104 或 2.5 × 103 PFU的Omicron 原液 2 。用 Omicron 原液 2 感染的仓鼠在第 4 天分别显示平均体重减少 0%、0% 和 1%。这些数据表明，即使在高剂量感染时，两种 SARS-CoV-2 Omicron 原液也不会导致仓鼠的临床体重减轻。

Omicron感染后肺部病毒减少：用5×104 PFU WA1/2020（n=13）、Beta（n=11）和Omicron原液 1（n=12）感染其他组仓鼠后的第4天评估了组织病毒载量。选择Omicron 原液1进行本实验，因为它的滴度更高。通过RT-PCR评估肺和鼻甲中的E亚基因组RNA（sgRNA）和N基因组RNA（gRNA）水平。在肺组织中，感染 WA1/2020、Beta 和 Omicron 的仓鼠的中位数分别为 9.07、9.55 和 8.33 log sgRNA 拷贝/g 组织。与 WA1/2020 感染的仓鼠相比，感染 Omicron 的仓鼠的肺 sgRNA 中位数水平低 0.74 log，并且 sgRNA 水平与平均组织培养感染剂量 (TCID50) 滴度相关。在鼻甲中，感染WA1/2020、Beta和Omicron的仓鼠的中位数分别为6.35、7.34和8.25 log sgRNA拷贝/g组织。与 WA1/2020 感染的仓鼠相比，感染 Omicron 的仓鼠的鼻甲 sgRNA 的中位数水平高出 1.90 log。同样，与WA1/2020感染的仓鼠相比，Omicron感染的仓鼠的肺gRNA中值水平低0.84 log，但Omicron感染的仓鼠的鼻甲sgRNA中值水平高1.49 log。正如预期的那样，WA1/2020 和 Beta 感染动物的体重减轻了，但第 4 天 Omicron 感染的动物体重没有减轻。这些数据表明，与 WA1/2020 感染相比，仓鼠中的 Omicron 感染导致下呼吸道病毒水平较低。

图 2. SARS-CoV-2 感染后第 4 天仓鼠的组织病毒载量

(A) 仓鼠感染 SARS-CoV-2 WA1/2020、Beta 和 Omicron 变体后肺和鼻甲中的 E 亚基因组 RNA (sgRNA) 水平；(B) 仓鼠感染 SARS-CoV-2 WA1/2020、Beta 和 Omicron 变体后肺和鼻甲中的 N 基因组 RNA (gRNA) 水平；（C） （A）和（B）中仓鼠解剖时的体重减轻。

Omicron 感染后肺部病理减少：在感染后第4天，与WA1/2020感染的仓鼠相比，Omicron感染的仓鼠表现出细支气管上皮变化、间质炎症和实变以及内皮炎的减少，与剂量为5×104 PFU的WA1/2020感染的动物相比，剂量为2.5×105 PFU的Omicron感染的动物的肺部病理学评分较低。尽管整体病理学显著降低，但与WA1/2020感染的仓鼠相比，Omicron感染的仓鼠肺中SARS核衣壳（SARS-N）阳性细胞的数量与WA1/2020感染的仓鼠相似，但显示出每单位肺面积Iba-1阳性细胞（巨噬细胞）和髓过氧化物酶阳性细胞（中性粒细胞）减少的趋势。WA1/2020和Omicron感染的动物都有SARS-N阳性的细支气管上皮和肺细胞。Omicron感染的动物的鼻甲病变明显，但与WA1/2020感染的仓鼠相比，其分布、严重程度或病毒阳性率没有差异。

图3、SARS-CoV-2感染后第4天仓鼠的组织病理学

将感染5×104 PFU SARS-CoV-2 WA1/2020（上图）和2.5×105 PFU Omicron（中）的仓鼠肺组织与未感染仓鼠（下图）进行H&E染色。

（A–C）在WA1/2020感染的动物中，存在与细支气管相关的多灶性至局部广泛的间质炎症和实变区域，而在Omicron感染的动物中，这些区域减少。

（D–L）显示WA1/2020和Omicron感染动物（J–L）中均存在管腔内坏死上皮，中等大小小动脉内皮的血管周围水肿和边缘炎症细胞。

（M–O）细支气管上皮的高倍图像，显示退化细支气管上皮细胞异型性、肥大和基底核极性丧失，与Omicron感染的仓鼠相比，WA1/2020感染的仓鼠更明显。

（P）（1）气道（支气管、细支气管），（2）间质，（3）肺泡，（4）血管，（5）水肿和（6）再生的累积病理评分。每个特征的得分为0-3分，每只动物的最高得分为18分。

（Q–S）免疫组织化学定量图像分析

图 4. SARS-CoV-2 Omicron 变异体在肺中的分布

（A–H）感染SARS-CoV2 WA1/2020（A–D）和Omicron（E–H）的仓鼠中核衣壳蛋白（棕色）的免疫组织化学和病毒RNA（红色）的RNAscope原位杂交。

讨论：我们的数据表明，SARS-CoV-2 Omicron变种感染了叙利亚金黄仓鼠，但没有导致可检测到的体重减轻，即使剂量比导致体重显著减轻的WA1/2020、α、β和δ剂量高50倍。与两个Omicron原液感染的一致性表明了这些结论的普遍性。与 WA1/2020 相比，Omicron 感染导致上呼吸道和下呼吸道病毒大量复制，鼻甲中的病毒载量更高，肺部的病毒载量更低。此外，与 WA1/2020 相比，Omicron 导致肺组织病理学减少，这表明 Omicron 感染导致仓鼠下呼吸道疾病减少。 未来的研究可以将 Omicron 的组织病毒载量与 Delta 和其他变体进行比较。我们在仓鼠中的发现与新出现的报告一致，这些报告表明 Omicron 具有高度传播性，但与之前的 SARS-CoV-2 变体相比，在人类中诱发的临床肺炎不太严重。 未来的研究可以进一步确定 SARS-CoV-2 Omicron 变体感染的发病机制以及与其致病性降低相关的机制。

原文出自：Reduced pathogenicity of the SARS-CoV-2 omicron variant in hamsters - ScienceDirect