作为令人关注的SARS-CoV-2变体，B.1.1.529（Omicron，奥密克戎）的出现和快速传播引起了人们的警惕。特别麻烦的是Omicron受体结合结构域（RBD）中的15个氨基酸替换，因为靶向RBD的抗体（即RBD靶向抗体）是唯一被发现对其他变体保持足够效力的抗体。为了确定能有效中和Omicron的抗体，来自美国国家过敏与传染病研究所的研究人员在一项新的研究中评估了RBD靶向抗体结合和中和Omicron的能力，并利用功能试验和低温电镜（cryo-EM）结构确定了它们的识别模式。相关研究结果发表在2022年4月22的Science期刊上，论文标题为“Structural basis for potent antibody neutralization of SARS-CoV-2 variants including B.1.1.529”。

令人关注的Omicron变体对大多数单克隆抗体以及疫苗接种者和康复者血清的中和有很大的抵抗力。识别对这种变体保持中和效力的单克隆抗体，并了解它们识别的结构机制，应有助于开发保持有效性的疫苗和抗体治疗剂。

Omicron刺突蛋白位于它的融合前构象下的低温电镜结构显示了单个RBD向上构象，RBD替换突变定位在刺突蛋白的外表面。尽管有这种定位，但RBD替换突变直接位于或相邻于所有先前确定的RBD靶向中和抗体的表位。这项新的研究显示，抗体A23-58.1、B1-182.1、COV2-2196、S2E12、A19-46.1、S309和LY-CoV1404仍然对这种新出现的变体保持了大量的中和作用。为了提供结构和功能上的解释，这些作者确定了抗体-刺突蛋白复合物的低温电镜结构，并使用代表15个RBD氨基酸替换中每个的病毒颗粒来描述其功能影响。

Omicron刺突蛋白的低温电镜结构。(A)说明了刺突蛋白的结构域排列的示意图。在Omicron变体刺突蛋白中存在的突变被标记出来。RBM是受体结合模式的缩写。(B）Omicron刺突蛋白的低温电镜图，分辨率为2.79埃。原体用不同的紫色色调表示。(C) Omicron刺突蛋白的低温电镜结构，表明模式突变在一个原体上的位置。(D）Omicron刺突蛋白RBD在两个正交方向显示，突变氨基酸残基的Cα位置显示为红色球体。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn7760。

对于与受体ACE2竞争结合的I类和II类抗体，比如VH1-58衍生性的抗体B1-182.1和S2E12，这些分析显示有效的中和需要较小的抗体侧链以适应S477N突变。对于其他抗体，比如LY-CoV555和A19-46.1，这些抗体的表位相邻于多个RBD氨基酸替换。E484A或Q493R大大降低了LY-CoV555的结合，然而对于A19-46.1来说，这些替换通常是可以容忍的，A19-46.1与刺突蛋白的低温电镜结构显示了两个RBD向上构象，A19-46.1只与向上构象的RBD结合。对于在ACE2结合表面之外结合的III类和IV类抗体---比如A19-61.1、COV2-2130、S309和LY-CoV1404---来说，个别的RBD氨基酸替换一般都是可以容忍的。

单克隆抗体及其组合有效中和B.1.1.529的结构基础。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn8897。

然而，A19-61.1的中和作用被G446S消除了；COV2-2130显示对Omicron的中和作用大大降低，但没有一个突变表现出实质性影响；S309保留了对Omicron的效力，尽管对Omicron的BA.2亚型的效力不大（半最大抑制浓度降至1374 ng/ml）；LY-CoV1404保留了有效的中和作用（对BA.1和BA.2亚型分别为5.1和0.6 ng/ml）。

最后，这些作者评估了单克隆抗体的组合，发现有几个组合，包括B1-182.1和A19-46.1的组合，显示出中和的协同作用。Omicron刺突蛋白与B1-182.1和A19-46.1的三元复合物的结构表明，B1-182.1诱导首选的向上RBD结合构象以促进A19-46.1的协同结合，这是它们协同作用的基础。

综上所述，尽管Omicron突变簇集在一起，但它们几乎影响了所有已知的RBD靶向中和抗体。这项新的研究揭示了选定的RBD导向的抗体---比如S2E12和LY-CoV1404---保持对Omicron有效中和的结构基础。这些作者进一步确定了可用于治疗的抗体组合，并证实了这些组合如何克服广泛的刺突蛋白突变。

参考资料：

Tongqing Zhou et al. Structural basis for potent antibody neutralization of SARS-CoV-2 variants including B.1.1.529. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn8897.