FBN1基因突变会导致多种结缔组织病变，统称为原纤维蛋白病，而马凡氏综合征则是原纤维蛋白病的典型代表。赛业生物《每周一鼠》为大家讲解一个小鼠模型的故事，希望对大家了解不同的小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是FBN1基因编辑小鼠。                   

⭐ FBN1基因介绍

FBN1基因位于人15号常染色体上，包含66个外显子，7种蛋白结构域，编码2871个氨基酸，是一种原纤维蛋白。FBN1蛋白包含个种蛋白结构域，包括钙结合表皮生长因子结构域（cbEGF）、表皮生长因子结构域（EGF）、TGF-β蛋白结合结构域（TB）、混合结构域、脯氨酸富集结构域、N末端结构域和C末端结构域。原纤维蛋白是微纤维的主要组分，在脊椎动物中，起到支架作用。另一方面，微纤维也可以单独成束状存在于无弹性蛋白的组织中，如悬韧带，纤维广泛存在于弹性纤维的边缘，在弹性纤维的生成过程中为弹性蛋白的沉积肌腱、角膜等。是机体重要的组成部分。

图1. FBN1基因相关信息

来源：RDDC（rddc.tsinghua-gd.org）                           

⭐ 疾病介绍

FBN1基因突变所导致的各种结缔组织病变被统称为原纤维蛋白病。原纤维蛋白病是目前危害严重的全身性结缔组织疾病，具有较高的致残和致死率。其中，马凡氏综合征是原纤维蛋白病的典型代表，目前鉴定马凡氏综合征的主要三个临床标准包括：胸主动脉瘤或夹层、晶状体异位或多系统衰竭，出现这些症状可基本判定为马凡氏综合征。

图2. FBN1参与的组织纤维的合成过程以及MFS临床表现的机制概述                                

⭐ 小鼠模型表型介绍

由于FBN1基因的复杂以及不同突变导致了多样的表型出现，因此研究人员已经开发了多种动物模型用于研究FBN1基因突变导致的遗传病。小鼠模型包括大片段敲除小鼠，例如mgN，mgR，mgΔ，WMΔ，H1Δ小鼠以及错义突变小鼠，例如C1039G，W1572C，D1545E小鼠。

自1991年确定马凡氏综合征的致病基因以来，多种马凡氏综合征的动物模型开始建立。早期制作出两种小鼠马凡氏综合征模型mgΔ和mgR，mgΔ小鼠的FBN1的19-24外显子被替换为Neo序列，mgR小鼠是在18-19外显子之间插入了Neo序列，mgΔ和mgR小鼠只有在纯合子内才有表型并且寿命极短。后期在mgΔ基础上重新编辑，将19-24外显子替换为 loxP和neo序列，从而获得了mgΔloxPneo小鼠，成功地在杂合子获得表型。C1039G和GT-8的杂合子个体也有表型出现，然而C1039G，GT-8和mgN纯合子马凡氏综合征小鼠寿命极短。                              

H1Δ和WMΔ纯合子小鼠有较长的寿命。WMΔ小鼠无论是纯合子和杂合子都很好的模仿了人短指-球状晶体综合征的症状，包括厚皮和矮个子。H1Δ删除了第七外显子但表型正常。除此之外，W1572C小鼠很好的模拟了人类的硬化性皮肤综合征，并且无论是纯合子还是杂合子都能够进行繁育。D1545E杂合小鼠也能模拟硬化性皮肤综合征的症状，但是纯合子在10.5天之前胚胎致死。后期使用整合素治疗这两种突变小鼠发现在D1545E杂合小鼠中有较好的治疗效果。

表1. FBN1基因突变小鼠模型                                      

⭐ 总结

FBN1基因编码原纤维，原纤维存在于许多组织之间，该基因突变会导致原纤维蛋白病，这是一种危害严重的全身性结缔组织疾病，其中一个典型代表就是马凡氏综合征，该病也是一种罕见病。研究人员也已经开发出了多种FBN1基因突变的小鼠模型，这些基因都不同程度的模拟了人马凡氏综合征的表型，这些模型对于研发马凡氏综合征的相关治疗药物具有重要的意义。                                       

⭐ 参考文献

1. https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=2jRNa2

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