垂体腺瘤转基因动物模型
垂体腺瘤是常见的颅内肿瘤之一,占颅内肿瘤的10%~15%。转基因动物模型已证实,许多因子在垂体瘤的发生过程中起到了重要作用,但目前还没有对垂体肿瘤的病因和发病机制达成统一的认识。
1.将霍乱毒素(cholera toxin, CT)基因插入大鼠生长激素(growth hormone, GH)和人类GH融合基因的5'端末翻译的位点上,形成“rGH-CT”基因,再将“rGH-CT”基因导入小鼠生殖细胞建立了小鼠垂体增生和巨人症转基因动物模型。对小鼠垂体增生和巨人症转基因动物模型的体重和血清GH水平进行测量后发现:与非转基因小鼠相比,转基因小鼠的体重和血清GH水平均明显增加,而且其垂体的重量亦明显增加。研究认为,CT毒素转基因用于建立人类垂体GH瘤动物模型的机制可能是增加了细胞内cAMP的浓度。
2.将连接在编码多瘤病毒大T抗原(polyma large T antigen, PyLT)cDNA上的多瘤早期启动基因通过显微注射法注入小鼠受精卵的精原核,建立小鼠库欣病(Cushing disease)病转基因动物模型。该模型建立初期,在垂体内观察不到肉眼可见的肿瘤,但其体重有所增加,推测与微腺瘤的产生并引起ACTH的分泌有关。13~16个月后,肿瘤大小约5mm。后来有学者把转基因小鼠的垂体腺瘤细胞移植到有免疫活性的非转基因小鼠,建立了与原代肿瘤在形态学和ACTH免疫反应性相类似的移植瘤小鼠模型,这种移植性小鼠垂体腺瘤动物模型比前者使用更加方便,也更有研究价值。
此外,也可建立垂体特异性生长因子定向表达的转基因动物模型。McAn-drews等报道转基因鼠过度表达转化生长因子a(TGF-a),后被证实生成一个含泌乳素腺瘤,并且垂体泌乳素选择性的高表达。生长激素释放激素(GHRH)转基因鼠研究表明,GHRH过度刺激最终可产生垂体肿瘤,并且肿瘤是发生在生长激素细胞过度增生之前。