上一章给大家介绍了源自格兰比宠物庄园中的（宠物）小鼠在卡斯尔对哺乳动物遗传学研究的热情驱使下进入了哈佛布西应用生物学研究所（布西），并成为卡斯尔和他的学生们验证孟德尔遗传学在哺乳动物中普适性的实验对象中的一员。受人力资源所限和为了让学生能够捕捉到那些不易察觉的稀有突变，卡斯尔将不同的“实验动物”分给了不同的学生来管理。而当时还是本科学生的利特尔幸运地成为了卡斯尔实验室的小鼠管理员，详见本号前文《小鼠成长纪之四：布西的艰苦岁月》。

克拉伦斯.库克.利特尔（Clarence Cook Little，1888-1971）1888年10月6日出生于美国马萨诸塞州布鲁克林的一个富裕家庭。利特尔的家里拥有一个大庄园，饲育了包括家畜、信鸽和狗在内的多种动物。儿时的利特尔就对如何得到纯系血统的家畜和狗产生了浓厚的兴趣，或许这也是他进入哈佛大学后选择生物学的原因之一。在卡斯尔的课上，利特尔被重新发现的孟德尔遗传学所吸引。为此，还是大学二年级学生的利特尔就向卡斯尔提出了加入他实验室的申请。这个申请对卡斯尔来说是正中下怀，此时的他正在寻找可以帮他打理动物的人选。虽然利特尔最初的梦想是追随他父亲养狗的脚步开展狗的遗传学研究，但卡斯尔很容易就以“小鼠繁殖性能优于狗，更有利于开展遗传学实验的理由”劝服他放弃了这个念头，并建议他选择用小鼠开展研究。就这样，大二学生利特尔就以一名小鼠管理员兼饲养员和保育员的身份进入了卡斯尔在布西的实验室。

接受管理小鼠这份工作不久之后，利特尔就进入了角色。他首先验证了小鼠的粉红眼睛颜色符合孟德尔遗传法则。之后，他又发现Ay/Ay黄色纯合子胚胎致死现象，从而为法国学者库诺发表的关于该毛色位点遗传显隐性性状比例产生偏离的工作提供了合理的解释，详见本系列前文《小鼠成长纪之三：进入哈佛》。到1909年，做了近两年小鼠管理员并完成了几个小鼠遗传学研究课题的利特尔踌躇满志，此时的他不仅对遗传学尤其是小鼠遗传学有了更深刻的理解，还积累了足够多的小鼠管理经验，因此，在科学探索的道路上利特尔也开始有了自己的想法。

作为卡斯尔的义务小鼠管理员，利特尔不可避免地会接触到格兰比宠物庄园和拉斯洛普。他不但从格兰比宠物庄园得到了具有不同毛色外观的小鼠资源，还有机会从拉斯洛普那里了解到更多管理小鼠的经验，比如小鼠繁育、疾病防控和系谱记录等。可能是儿时培育纯系血统动物的梦想仍在，也可能是受拉斯洛普小鼠固定性状繁育工作的启发，利特尔产生了利用近亲繁殖培育近交系小鼠的想法。这个大胆的想法显然是一个极具挑战性的工作。因为稳定所有遗传变异的近亲繁殖会产生包括生育力下降在内的多种有害副作用（有害隐性突变纯合），进而导致动物因无法正常生育或存活而令培育工作无法开展或进行下去。但利特尔敏感的意识到，此时的生物学界非常渴望一种具有完全相同遗传组成，而不仅仅是几个基因座上的纯合的真正“纯系”哺乳动物。

虽然这个想法很大胆，但此时的利特尔是一个极具理想主义的本科生。年轻人的特点就是无所畏惧，他完全是以一种没有什么可失去心态来迎接这个挑战。同时，两年的小鼠看护和管理经验，也让利特尔意识到小鼠具有相对较短的繁殖周期和每胎可产下多只后代的优势。他认为这两个优势有可能会克服近亲繁育导致的有害衰退。此外，他的导师卡斯尔已经在果蝇上验证了通过近亲繁殖获得“纯系”的可行性。早在哈佛动物系时，卡斯尔就已经通过实验证明在连续近亲繁育59代后，果蝇仍然能保持其生育能力。

所有这些条件都似乎在暗示利特尔可以在这个既耗时、耗力又耗资源的近交系小鼠培育工作上赌一把。但当利特尔把他的想法告知卡斯尔时，却并没有得到支持。作为一个“实验演化论者”，卡斯尔不相信仅靠近亲繁殖就能产生稳定的遗传形式或真正纯正的品系。他认为“纯系”是一种基于想象而不切实际的东西。此外，尽管卡斯尔自己的工作已经证明经历了59代近亲繁殖的果蝇仍然具有生育能力，但他却仍对近交作为种群维持方法的可行性持怀疑甚至是否定的态度。卡斯尔对近亲繁殖的态度可能还源自其对人类控制遗传变异的怀疑，潜意识里他可能担心一旦作为哺乳动物的小鼠近亲繁育成功，近交的方法又被应用于人类的优生学领域的风险。卡斯尔的这种担心并非空穴来风。在生物演化理论建立之前和之后的人类历史上，人类尤其是那些自认为身份高贵的王公贵族就有家族血统论的文化传承。近表亲的婚配方式曾经非常流行甚至成为一些家族的固定婚配规则。1909年恰是达尔文诞辰的一百周年，在孟德尔遗传法则被重新发现几年后，孟德尔定律几乎在所有已检验的动植物性状中都得到了验证。此时，应用孟德尔原理来控制人类繁殖以实现优生的想法已经在一些受过教育的学者和富人中流行起来，并在1910年成立了第一个美国优生学协会。在这种社会背景下，对人类优生学持怀疑态度的卡斯尔对利特尔的想法持反对意见也就不足为奇了。那么在得不到实验室第一人支持的情况下，利特尔能否继续开展其小鼠近亲繁育的项目呢？

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参考文献

1.Clarence Cook Little 1888—1971. A Biographical Memoir by George D. Snell. 

 2.KA Rader（1998） "The Mouse People": Murine genetics work at the Bussey Institution, 1909-1936.

 3.KA Rader (2004) Making Mice. Standardizing Animals For American Biomedical Research, 1900-1995.

 4.WE Castle (1906) The effects of inbreeding, cross-breeding, and selection upon the fertility and variability of Drosophila. Proc. Am. Acad. Arts Sci., 41:729-86.